樹突細胞在腫瘤免疫治療中的研究進展

王文湛，雙衛兵 （山西醫科大學第一醫院，山西太原030001）

樹突細胞在腫瘤免疫治療中的研究進展

王文湛，雙衛兵 （山西醫科大學第一醫院，山西太原030001）

隨著基因技術、分子生物學以及免疫學的快速發展，抗腫瘤免疫療法也逐漸被視為是一種有效的腫瘤治療方法.在抗腫瘤免疫過程中，樹突狀細胞（DC）是最具潛力的抗原提呈細胞，在介導抗腫瘤免疫的過程中發揮著關鍵作用，其抗腫瘤免疫治療的重要性也日益受到關注，有關研究也取得了較大的進展，在臨床上也顯示出了良好的應用前景.本文對以DC為基礎的惡性腫瘤免疫治療的現狀及研究進展作了總結.

樹突狀細胞；惡性腫瘤；免疫治療

0 引言

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾患之一.其發病率現已高居我國居民病死原因首位［1］.隨著人口老齡化加速以及環境和生活方式的變化，在未來幾十年內，預計惡性腫瘤在我國的發病率和死亡人數仍將不斷上升.手術治療、放療和化療等是當前針對惡性腫瘤普遍采用的方法，但存在腫瘤的種植和轉移，以及放化療不良反應等問題.由于免疫學和腫瘤生物學研究的飛速發展，免疫治療成為了暨經典的三大腫瘤治療方式之后的又一新方式，并有望成為高效治療惡性腫瘤的突破口［2］.樹突細胞（dendritic cell，DC）獨特的抗原遞呈作用，以及激活先天性和獲得性免疫反應的特性，使得以DC為基礎的免疫治療方法較其他免疫治療策略更優.因此，目前運用的大多數免疫治療體系都通過DC來實現［3］.本文將以DC為基礎的針對惡性腫瘤免疫治療的現狀及研究進展作如下綜述.

1 DC細胞的生物學特性

Steiman和Cohn于1973年通過處理小鼠的脾臟組織獲得了DC［4］，因其成熟細胞具有樹突樣的偽足故被命名為樹突細胞.DC細胞起源于多能造血干細胞，骨髓前體細胞分化來的DC通過血液進入多種實體器官和非淋巴的上皮組織，稱之為未成熟DC（immature DC）.未成熟DC的含量不足人外周血單核細胞的1%［5］.人體絕大多數的DC是以不成熟的狀態存在的，未成熟DC從脾臟、心臟、皮膚、胃腸道等外周組織攝取、加工抗原后，由淋巴管引流遷移至次級淋巴器官轉變為成熟的DC.DC攝取、加工抗原后，在細胞膜上以抗原肽?MHCⅡ類分子復合物的形式表達，并呈遞給CD4＋T細胞；還有的是以抗原肽?MHCⅠ類分子復合物的形式將抗原肽提呈給CD8＋T細胞.

位于成熟DC表面的抗原肽?MHCⅡ類分子復合物和抗原肽?MHCⅠ類分子復合物被CD4＋、CD8＋T細胞表面的TCR（T細胞抗原受體）分別識別，最終形成TCR?抗原肽?MHC分子三聯體.ICAM?1等黏附分子、共刺激分子（CD80、CD86、CD40）在成熟DC為高表達［6］，這些分子為T細胞充分活化提供了第二信號，促使抗原呈遞功能明顯增強，同時還分泌白介素?12（interleukin?12，IL?12）、腫瘤壞死因子?α（tumor necro?sis factor?α，TNF?α）等一些重要的細胞因子，這些細胞因子進一步誘導T細胞增殖和分化，促進細胞毒T細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和輔助性T細胞（helper T cells，Th）生成，進而免疫應答.在機體的免疫應答中，DC不僅僅是啟動者，也參與其中［7］.DC還是人體內功能最強大、唯一能激活靜息期T細胞的抗原遞呈細胞［8］.非特異性免疫應答過程中，經典DC（conven?tional DC，cDC）具有很強的攝取、提呈、加工抗原的能力.TLR7和TLR9在漿細胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）高表達，能夠有效識別病毒核酸產生的大量Ⅰ型干擾素，在抗病毒免疫過程中發揮著重要作用.

2 DC與腫瘤

DC抗腫瘤的可能途徑：①誘導大批量效應T細胞（effector T cell）的生成；②通過分泌各種細胞因子趨化效應T細胞，使之遷移至腫瘤所在部位；③在腫瘤存在部位保持效應T細胞的長期存留；④通過產生多種細胞因子，如IL?12、IL?1β、粒細胞?單核細胞集落刺激因子、TNF?α等發揮抗腫瘤作用；⑤調節機體的免疫平衡，參與腫瘤免疫過程.⑥對腫瘤血管的生成起到抑制作用［9］.

腫瘤細胞生長過程中也會分泌不同的細胞因子（包括神經節苷脂、神經肽、NO和其他分子等），這些細胞因子可干擾DC正常分化的進程，以致DC不能夠正常成熟，甚至誘導其凋亡，進而造成DC功能缺陷和數量減少［10－11］.Gigante等［12］發現存在于腫瘤浸潤部分的DC不僅更易于凋亡，而且抗原遞呈能力低下.研究［13］發現，高分化的實體腫瘤中存在較多的腫瘤浸潤性DC，提示腫瘤浸潤性DC的密度與腫瘤病理分級和分期呈負相關，與預后呈正相關.大多數腫瘤患者存在DC功能障礙和數量減少的現象，這啟發我們，如果能夠在體外誘導出功能強大且數量足夠的DC，就可能達到殺滅腫瘤的目的.

3 DC的制備和DC亞型的篩選

DC疫苗的制備多始于前體細胞的分化，隨后以不同的處理方式誘導，使之轉化為成熟DC（mature DC，mDC）.

3.1 DC細胞的制備當前CD14＋單核細胞是應用最多的前體細胞，也有少數使用骨髓CD34＋單核細胞［14］.最常用的誘導前體細胞產生不成熟DC的細胞因子為粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子（GM?CSF）和白細胞介素4（IL?4）.細胞因子（IL?1β、IL?6、TNF?α、PGE2）是目前激活DC的最佳組合，其中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）既可上調CC型趨化因子受體2（CC chemokines receptor2，CCR2）表達，又能促進DC遷移至發揮抗腫瘤免疫效應的淋巴結［15］.多聚次黃嘌呤胞嘧啶核苷酸［polyriboinosinic polyri?bocytidylic，poly（I∶C）］和細胞因子的組合，可刺激DC產生大量IL?12，進而誘導生成反應性更強的抗原特異性CTL［16］.臨床上從患者或健康志愿者的外周血獲取單核細胞最常用的方法是Ficoll?Hypaque密度梯度離心法，培養第6天加入TNF?α、PGE2等外源性刺激劑可促進DC成熟［14］.研究［17］發現，骨髓來源的DC產量比外周血來源的DC要高出7～25倍，并能夠更有效地刺激機體T淋巴細胞的增殖.

氧水平和培養介質對DC的產生與成熟有一定影響.高氧條件可產生出功能更強的DC，而低氧條件下產生的DC無論在T細胞激活還是Th2反應均極差.培養介質方面，添加血清的培養介質較不添加血清的培養介質更易于誘導出成熟的DC.接種數量與培養出的DC細胞也有很大關系，接種充足的DC可以使得T細胞被激活的量大大增加，更有益于其在臨床中的應用.現行的獲得DC疫苗的方案依然存在許多不足，因此，仍需不斷優化和探索更加高效的DC制備方法［18］.

3.2 DC亞型篩選DC是一個具有高度多樣性的細胞群，但并非所有DC都可以誘導發生免疫反應.目前在臨床試驗中應用的主要是cDC和特定條件下分化產生的非傳統DC，后者又包括pDC和單核細胞來源的DC（monocyte?derived DC，moDC）.

cDC于外周淋巴組織中攝取，識別抗原后遷移至局部的淋巴結選擇性激活初始T細胞，并誘導更強的CTL反應［19］.DC產生的干擾素可誘導自然殺傷細胞（nature killer cell，NK）的TNF相關凋亡誘導配體，發揮免疫監視及腫瘤細胞清除功能.DC疫苗的設計研發中已應用到了moDC，CD11c＋moDC較pDC具有更強的攝取功能，可有效進行抗原的攝取，誘導Th1型反應，并能夠更加高效地抗擊腫瘤［20］.盡管不同DC亞型［包括moDC、pDC、朗格汗斯（Langhans）巨細胞］的各自效能已經在體外試驗及動物試驗中進行了深入的研究，但臨床試驗很少，尚需更多地開展臨床研究以驗證療效.

4 DC的適宜載體

淋巴結（Lymphonode，LN）是DC誘導抗腫瘤免疫反應的核心?抗原特異性CD8＋毒性T細胞產生的場所，因此劑型的設計中應用能夠使得DC疫苗靶向LN的疫苗載體很關鍵，這對于保證DC疫苗抗腫瘤免疫治療的療效十分必要.隨著材料領域日新月異的研究進展，納米技術相關的材料已被逐漸應用于DC疫苗載體設計當中，這種新技術下的“納米疫苗”具有能夠順利通過淋巴管至引流LN的低于50 nm的超小尺寸以及如脂質體一般的生物相容性等優點.多節點的增加了疫苗的利用率和抗腫瘤免疫治療的有效性.

4.1 脂質體將納米技術應用于載體設計中所制備出的“納米疫苗”體積極小，生物相容性高.有報道將基于表面甘露糖基化的固體脂質納米粒作為載體，不僅能夠遞送抗原，還可以使得DC活化，經皮下注射后引發更強的抗腫瘤免疫治療效應［21］.利用納米技術制備的脂質體可將腫瘤相關抗原遞送給DC，在婦科惡性腫瘤起始細胞靶向免疫治療中發揮了良好的作用［22］.腫瘤細胞來源的熱休克蛋白肽復合物（tumor?derived heat shock proteins peptide complex，HSP.PC?Tu）一直以來被認為是充滿希望的抗腫瘤藥物.但其較低的免疫疫原性和生物利用度限制了其在腫瘤免疫治療領域的發展，將通過純化DC?腫瘤融合細胞獲得的改進版HSP.PC?Tu疫苗包被于納米脂質體，同時提高了免疫原性和生物利用率，增強了腫瘤免疫治療的療效［23］.

4.2 納米凝膠有研究［24］構建了一種兩性的pH?敏感型半乳糖基葡聚糖視黃醛（galactosyl dextran?reti?nal，GDR）納米微凝膠作為DC疫苗運載工具，該載體具有自佐劑能力，不僅通過激活維甲酸受體信號通路促進DC成熟，而且以識別半乳糖基的方式輔助DC靶向遞呈抗原.在腫瘤疫苗免疫治療中具有很大前景.

5 基于DC的免疫治療方法

5.1 DC疫苗DC誘導的特異性免疫治療已成為惡性腫瘤生物治療研究領域的熱點課題.目前應用于臨床的DC疫苗可分為三大類：負載腫瘤相關抗原（tumor associated antigen，TAA）的DC疫苗、負載腫瘤全細胞抗原的DC疫苗、轉入腫瘤抗原基因的DC疫苗.

5.1.1 負載TAA的DC疫苗 共培養DC與TAA，使DC與腫瘤抗原肽相結合，誘導具有腫瘤抗原特異性的免疫應答.研究［25］顯示，與腫瘤細胞源性的熱休克蛋白70（tumor?derived heat shock protein70?peptide complexes，HSP70.PC?Tu）相比，DC?腫瘤融合細胞源性的熱休克蛋白70（HSP70.PC?Fc）具有更強的免疫源性，能夠顯著增強T細胞活化及CTL反應等抗腫瘤免疫.負載HSP70.PC?Tu的DC較單純DC對肺腺癌細胞具有更強的殺傷力［26］.給腦膠質瘤患者應用破傷風?白喉毒素（tetanus/diphtheria toxoid，TD）處理的DC細胞，提高了DC遷移能力以及膠質瘤患者的預后［27］.

5.1.2 負載腫瘤全細胞抗原的DC疫苗 腫瘤細胞、腫瘤細胞裂解物等能夠使得DC同時負載多種TAA，從而誘導出各型抗原特異性CTL，使其表達多種抗原表位，有效避免了由于應用單一腫瘤抗原呈遞所引起的腫瘤免疫逃避.相比抗原肽，負載凋亡或壞死腫瘤細胞的DC細胞能誘導更加有效的抗腫瘤免疫反應［28］.Verma等［29］的研究表明，與基于腫瘤特異表位E6/E7肽的疫苗相比，總溶瘤產物誘導下DC表面CD40、CD80分子表達水平更高，γ型干擾素（interfer?on?γ，IFN?γ）的表達增加，抗腫瘤免疫治療效應增強.5.1.3 轉入腫瘤抗原基因的DC疫苗 利用腺病毒等（adenovirus，Ad）轉運工具攜帶腫瘤抗原基因轉染DC后，抗原特異性CTL反應增強.與應用甲胎蛋白（α?fetoprotein，AFP）肽段直接刺激相比，轉入了AFP基因的DC療效更佳［30］.

5.2 DC與腫瘤細胞/腫瘤干細胞融合疫苗

5.2.1 DC/腫瘤細胞融合疫苗 DC/腫瘤融合疫苗是將腫瘤細胞直接作為抗原，并通過雜交瘤技術將其與DC融合，產生的融合細胞既表達TAAs，也表達DC細胞膜表面的MHCⅠ和MHCⅡ類分子、協同共刺激分子等.在腫瘤特異性抗原和TAAs未知的情況下，這無疑是一種簡便可靠的抗原呈遞方法.

5.2.2 DC/腫瘤干細胞融合疫苗 化療后殘余的少量腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）仍是使腫瘤組織“死灰復燃”的火種.因此，能否誘導良好的CSCs免疫反應是治療惡性腫瘤成敗的關鍵［31］.多重CSCs特異性抗原內源性處理的腫瘤干細胞與DC融合形成的細胞，可以將CSCs特異性抗原呈遞給MHCⅠ和MHCⅡ類分子，進而誘導出針對CSCs的高效的特異性T淋巴細胞毒效應［32］.

5.3 DC/CIK細胞CIK（cytokine?induced killer）細胞是在體外多種細胞因子（如IFN?γ，IL?2，抗CD3單抗）與外周血單核細胞（peripheral blood mononucle?ar cell，PBMC）共同培育而獲得的以CD3＋、CD56＋細胞為主要效應細胞的細胞群，CD3＋、CD56＋細胞也稱為NK細胞樣T淋巴細胞［33］.DC/CIK是指在體外與DC進行共培養的CIK細胞，由于DC可能通過分泌大量的IL?16等機制解除CIK細胞中存在的少量Treg細胞對CIK細胞功能的抑制，增強了CIK細胞作用的靶向性及免疫療效［34］.

5.4 聯合治療研究［35－38］發現，基于DC的免疫治療與其他腫瘤治療方式聯合應用能夠得到更好的結果.有研究［35］表明，免疫治療與放化療聯合應用可以在一定程度上抑制導致腫瘤復發的腫瘤干細胞.結腸癌治療中，DC免疫治療與放療聯合應用其療效也得到了明顯增強［36］.應用針對細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytoxic T?lymphocyte antigen 4，CTLA?4），細胞程序性死亡受體?1（programmed cell death1，PD?1）及細胞程序性死亡?配體1（PD?1 ligand 1，PD?L1）等的特異性單克隆抗體的免疫檢查點阻斷法與免疫療法聯合，能夠提高腫瘤疫苗的效力，增強抗腫瘤免疫治療的療效［37－38］.

DC在臨床腫瘤免疫治療領域具有很高的潛在價值.但距其實際應用于臨床腫瘤患者還需要做大量的工作，DC自身與免疫系統之間的復雜機制，DC及免疫系統與腫瘤發生發展的關系，以及DC免疫治療相關藥物療效的提高等.此外，腫瘤復雜的免疫環境中，DC可能會被誘導為具有免疫耐受或免疫抑制的類型.雖然具有免疫原性和免疫耐受性的DC亞群相對好區分，但是DC疫苗的應用是否會影響腫瘤微環境中不同亞群的相互作用、壽命以及歸巢行為等依然是值得思考和進一步研究的問題.

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Research progress of dendritic cell for malignant tumors therapy

WANG Wen-Zhan，SHUANG Wei-Bing
The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

With the rapid development of gene technology，molecular biology and immunology，tumor immunotherapy has been gradually accepted as an effective treatment.Dendritic cells（DCs）are the most potential antigen?presenting cells（APCs）playing a critical role in the induction of antitumor immunity.The antitumor immunity role of DCs has been paid more attention in recently.The research of tumor immunotherapy mediated by DCs makes great progress，and the treatment related to DC shows well application prospect in antitumor immunity.This paper reviews the current status and development of dendritic cell for tumor immunotherapy in recent years.

dendritic cell；malignant tumors；immunotherapy

R730.51

A

2017－09－04；接受日期：2017－09－22

山西省高校2014年度131領軍人才項目（晉教財【2015】41號165

王文湛.碩士生.E?mail：1306619459＠qq.com

雙衛兵.博士，主任醫師，博導.E?mail：165305905＠qq.com

2095?6894（2017）10?62?04