新型眼部外用給藥系統的研究進展

張松瑤，姜英子，高鐘鎬

新型眼部外用給藥系統的研究進展

張松瑤，姜英子，高鐘鎬

目前，眼部疾病的治療主要有兩種給藥方式，局部給藥或者全身給藥。然而由于血-房水屏障和血-視網膜屏障的影響，全身給藥的藥物僅有 1%～2% 進入靶部位[1]。另外，大劑量和頻繁給藥還會引起全身副作用。因此，在臨床治療過程中，眼部（角膜、結膜、鞏膜、前葡萄膜）疾病的治療多采用局部給藥的方式。局部給藥的方式可分為無創（外用）和微創兩種方法，其中微創給藥包括玻璃體內給藥、結膜下給藥、眼周注射等，一般采用手術植入或者注射給藥的方式。這種給藥方式存在諸多問題，如患者順應性差、價格昂貴，而且容易產生眼內炎、白內障、視網膜脫落等副作用。因此，本文主要對外用眼部給藥方式進行闡述。外用給藥看似是很好的一種給藥策略，但是藥物到達特定治療部位的過程中還需要克服很多物理化學、生物學和代謝學的障礙[2]。目前，隨著手術技術、治療方法及材料科學的進步和發展，很多新型眼部外用給藥策略被開發出來，旨在克服種種障礙，提高療效、降低毒副作用。本文就目前各種新型眼部外用給藥策略的特點及研究進展加以闡述。

1 前藥

對活性藥物進行化學修飾可以提高藥物的療效，改善藥物的理化性質（如溶解性、穩定性、滲透性），躲避外排泵等[3]，目前已被應用于各種疾病的治療，包括眼部疾病。前藥策略必須建立在前藥在治療部位能有效并容易地轉化為活性藥物的基礎上，在眼部，最重要的轉化酶就是酯酶。酯酶廣泛存在于眼前部，包括角膜和睫狀體[4-5]，其中，睫狀體中酯酶的活性是角膜的兩倍。此外，睫狀體中還存在肽酶、碳酸酐酶、氧化還原酶、N-脫烷烴酶、羰基還原酶、氨-酮還原酶等[6]。在眼部前藥設計中，最常用的酯鍵是基于活性藥上的羥基或者羧基形成的，此外，其他的功能基團還包括酰氧基烷基酯、噁唑烷、酰胺、氨基甲酸酯、烯醇酯、N-磺酰亞氨酸酯，N-酰氧基烷氧基羰基衍生物等[7]。

目前，前藥策略一類集中在對活性藥物進行氨基酸或者多肽修飾，這類藥物包括更昔洛韋[8]、環孢霉素 A[9]和N-乙酰肌肽[10]等；一類是基于前列腺素的前藥設計，如拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素[11]。環孢霉素 A 被廣泛應用于免疫介導的眼部疾病，包括春季結膜炎、干眼綜合征和角膜的異體移植排斥等[12-14]。但環孢霉素 A 的強脂溶性（log P=3.0）[15]和極低的水溶性（6.6 mg/ml）[16]使其不能制備成常用的水性制劑。Wenger 等[9]為此合成了環孢霉素 A 的水溶性脂類前藥 UNIL088。其中，增溶基團肌氨酸-磷酸絲氨酸-酰氧基烷氧基羰基與環孢霉素 A 上的羥基相連接形成酯鍵，此酯鍵可以通過酶和化學水解作用轉化成環孢霉素 A[17]，目前該前藥正處于臨床前研究階段。

2 凝膠

2.1 生物黏附性凝膠

生物黏附性凝膠可以通過增加黏度和生物黏附性，延長藥物眼部滯留時間，從而提高療效。用于制備生物黏附性凝膠的材料主要有聚丙烯酸（PAA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素（HPMC）和聚乙烯醇（PVA）等。

Lu 等[18]通過溶膠-凝膠法對聚（4 臂 PEG-硅酸鹽）進行水解和縮合，制備了一種新型的多臂 PEG/硅水凝膠，用于包載脂溶性地塞米松。結果表明，增加系統中的水含量可以增大凝膠孔徑、延長膠凝時間、增大凝膠黏度。在 6 d 時間之內，凝膠中的地塞米松可通過硅凝膠基質的降解呈零級釋放，表明該凝膠系統可以作為脂溶性地塞米松藥物的儲庫，實現藥物的緩慢釋放。

Avastin 在臨床上被用作治療老年性黃斑變性和增殖期糖尿病視網膜病變，但由于其半衰期短，需要重復給藥。Xu 等[19]將乙二醇殼聚糖和氧化海藻酸簡單混合制備了一種可注射的 Avastin 多糖交聯水凝膠。體外釋放度考察表明，在 4 h 之內 Avastin 存在突釋現象（20%～30%），在隨后的 3 d 之內均呈緩慢釋放狀態，而且，Avastin 的釋放速率隨著氧化海藻酸濃度的增加而逐漸降低。更重要的是，釋放出來的 Avastin 的結構在各時間點均未出現明顯變化，表明 Avastin 在該凝膠系統中相對穩定。

2.2 原位凝膠

原位凝膠（in situ gel，ISG）亦稱在位凝膠，不同于傳統的親水凝膠，ISG 可以以溶液狀態給藥，在用藥部位通過對外部環境刺激產生響應，發生相轉變，形成非化學交聯的半固體制劑。根據制劑轉變的物理化學條件不同，原位凝膠大致分為 pH 敏感型（pH 7.4）、溫度敏感型（34～35 ℃）、離子敏感型（Na+、Mg2+、Ca2+）、光敏感型和混合型等。與滴眼劑、混懸劑和軟膏劑相比，原位凝膠除了具有普通凝膠的延長角膜接觸時間，減少藥物損失等優點之外，還具有使用方便、患者順應好的優勢。

2.2.1 pH 敏感型 具有 pH 敏感性的聚合物分子骨架中通常均含有大量的可解離基團，其凝膠行為是電荷間的排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結的結果。常用 pH 敏感型高分子材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、聚丙烯酸（PAA）、聚二乙基胺基甲基丙烯酸乙酯（PDEAEMA）、聚乙二醇（PEG）等。這些材料本身是疏水的，但可以隨著外界 pH 的改變而發生溶脹行為的改變[20]。

黃芩苷具有很好的抗炎和治療白內障的作用，但其眼部給藥的生物利用度很低，只有 1%～10% 的藥物被吸收，這其中還包括通過鼻淚管進入胃腸道被吸收的部分。Wu等[21]考慮到黃芩苷在微酸性環境下最穩定的特點，將其制備成 pH 敏感型原位凝膠，既能提高其生物利用度，又能保持黃芩苷的穩定性。在這一系統中，卡波姆 974P（0.3%，w/v）被用作膠凝劑，羥丙基甲基纖維素 E4M（0.6%，w/v）被用作黏度增強劑。兔眼部藥動學實驗顯示，該凝膠系統的AUC 和 Cmax值分別是黃芩苷溶液的 6.1 倍和 3.6 倍，說明該凝膠系統可作為黃芩苷的一種很好的眼部給藥劑型。

市售的馬來酸噻嗎洛爾（TM）可引起青光眼患者的全身毒副作用，pH 敏感型凝膠的使用可以減少馬來酸噻嗎洛爾的禁忌癥、提高患者順應性、獲得更好的治療指數。Gupta和 Vyas[22]利用 0.4%（w/v）PAA 作為膠凝劑，0.5%（w/v）殼聚糖作為黏度增強劑，制備了一種馬來酸噻嗎洛爾的 pH敏感型凝膠。體內實驗表明，與 Glucomol（0.25% TM 滴眼液）、0.4%（w/v）PAA 溶液、TM 脂質體相比，該卡波姆-殼聚糖凝膠系統具有更好的降低眼內壓的作用和更少的副作用。

2.2.2 溫度敏感型 溫度敏感型原位凝膠是一類對溫度變化敏感的高分子聚合物，室溫下（20～25 ℃）呈液態，在眼部溫度下（34～37 ℃）呈半固態。常用溫敏型高分子材料主要有泊洛沙姆、殼聚糖、乙酸異丁酸蔗糖酯、木聚糖、嵌段共聚物等[23]。

Luo 等[24]合成了三嵌段聚合物 PEG-PCL-PEG（PECE），用其包載雙氯芬酸鈉。研究表明，30%（w/v）的 PECE 水溶液的溶膠-凝膠法轉化溫度大約為 35 ℃，且雙氯芬酸鈉在7 d 之內均呈緩慢釋放狀態。MTT 實驗表明，空白 PECE水凝膠或者 0.1%（w/v）的雙氯芬酸鈉/PECE 水凝膠對HCEC、L929 細胞均無毒性。同樣，體內眼睛刺激實驗顯示，30%（w/v）的 PECE 水凝膠或者 0.1%（w/v）的雙氯芬酸鈉/PECE 水凝膠對兔眼均無刺激。與市售 0.1%（w/v）雙氯芬酸鈉相比，0.1%（w/v）的雙氯芬酸鈉/PECE 水凝膠的 AUC0-48h增加了 1.6 倍，表明其具有很好的生物利用度和應用前景。

Xi 等[25]設計合成了另外一種可生物降解的三嵌段聚合物聚（三亞甲基碳酸酯）15-普朗尼克 F127-聚（三亞甲基碳酸酯）15（PTMC15-F127-PTMC15），并將絲裂霉素C（MMC）包載其中，制備了一種可用于青光眼濾過手術的可注射水凝膠。與普朗尼克 F127 水凝膠相比，PTMC15-F127-PTMC15水凝膠具有很好的溶膠-凝膠轉化溫度（37 ℃）、更低的作用濃度（5% w/v）以及更長的質量損失時間（2 周多）。MMC 在體外持續釋放可長達 16 d。體內實驗顯示，在兔青光眼濾過手術中，與 MMC 原料藥相比，0.1 mg/ml 的 MMC 水凝膠可以更好地形成濾過泡并延長平均濾過泡存在時間[（25.5 ± 2.9）d]，同時傷疤形成、新膠原沉積以及成肌纖維細胞增生也明顯減少，并且無明顯副作用和炎癥反應，表明該新型水凝膠是一種安全有效的MMC 遞送系統。

2.2.3 離子敏感型 人的淚液中含有大量的 Na+、K+、Ca2+等陽離子，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡合發生構象改變，從而由液態變為凝膠態。

海藻酸鹽因具有良好的親水性、生物相容性以及較低的毒性，被廣泛應用于原位凝膠藥物傳遞系統中。當海藻酸鈉滴入眼結膜囊內時，在淚液中 Ca2+的作用下，其溶液黏度急劇增加，發生相變而轉化成凝膠狀態。Abraham 等[26]就利用海藻酸鈉的這一性質，制備了一種氧氟沙星離子敏感型凝膠。這一凝膠系統由膠凝劑海藻酸鈉和黏度增強劑羥丙基纖維素-50 組成。通過對不同比例的海藻酸鈉和羥丙基纖維素-50 進行篩選，得到了一種可伽馬滅菌、穩定的、8 h 之內呈零級緩慢釋放的處方：1.5%（w/v）海藻酸鈉、0.5 %（w/v）羥丙基纖維素-50、0.3%（w/v）氧氟沙星、0.02%（w/v）鹽酸苯扎氯胺。

結冷膠是由一分子 α-L-鼠李糖、一分子 β-D-葡萄糖醛酸和兩分子 β-D-葡萄糖的四糖重復單元聚合而成的陰離子聚合物，遇淚液中的陽離子形成凝膠，可延長藥物的眼部保留時間，改善角膜滲透性。Duan 等[27]以泊洛沙姆、維生素E 聚乙二醇琥珀酸酯和結冷膠為載體制備了一種姜黃素離子敏感型膠束原位凝膠（CUR-MM-ISGs）。過敏測試表明，CUR-MM-ISGs 無眼部刺激性。體外角膜穿透性研究也表明，最優處方（膠束∶原位凝膠=3∶1，v/v）累積滲透的藥物量分別為膠束∶原位凝膠為 1∶1（v/v）比例的CUR-MM-ISGs 和姜黃素溶液的 1.16 倍和 1.32 倍，表明該離子敏感型混合膠束原位凝膠劑型是一種有潛力的難溶性藥物眼部給藥劑型。

3 脂質體和類脂囊泡

脂質體是由一層或多層磷脂雙分子層包封成的微小囊泡，各層之間被水相隔。脂質體大小從 0.08 μm 到 10 μm不等。根據大小和雙分子層的個數，可具體分為小單層囊泡（10～100 nm），大單層囊泡（100～300 nm）和多層囊泡[28]。類脂囊泡的結構和功能與脂質體類似，但類脂囊泡的膜材中不含磷脂，避免了脂質體不穩定、易氧化的缺點，而且生產和貯存條件要求相對低。

脂質體和類脂囊泡具有很多優良的特征：①良好的生物相容性、非免疫原性、角膜的穿透性；②能夠保護藥物免受淚液或角膜上皮中代謝酶的破壞；③既能包裹水溶性藥物又能包裹脂溶性藥物；④可緩慢釋放藥物；⑤成本低廉適于工業化生產。因此，脂質體和類脂囊泡在眼部外用給藥系統中備受青睞。Lin 等[29]在多柔比星（DOX）脂質體表面通過靜電相互作用修飾上一種生物黏附性材料——透明質酸（HA）。MTT 實驗顯示，修飾后的脂質體的安全濃度可高達 1 mg/ml。體內外實驗研究表明，HA 包裹的 DOX 脂質體可以靶向細胞核發揮作用，與未修飾的 DOX 脂質體相比，具有更長的兔角膜前滯留時間。此外，HA 修飾的 DOX脂質體的眼房水中的 AUC 和 Cmax分別是 DOX 溶液的1.7 倍和 1.4 倍，激光共聚焦實驗進一步表明，與未修飾的脂質體相比，HA 修飾的脂質體可以在角膜組織中保持更高的 DOX 濃度和更長的滯留時間。這些結果都表明，進行HA 修飾很大程度地提高了 DOX 的生物利用度和療效。

Ojeda 等[30]制備了一種新型的陽離子類脂囊泡，用于pCMS-EGFP 質粒的大鼠視網膜的轉染。體外實驗表明，該陽離子類脂囊泡可以有效轉染 HEK-293 和 ARPE-19 細胞，而不影響該細胞本身活性，而且，該類脂囊泡主要通過網格蛋白介導的胞吞作用進入視網膜細胞。玻璃體和視網膜下注射給藥均可在多種不同細胞中發現 EGFP 的表達，表明這種新型類脂囊泡制劑可用于基因的眼內有效遞送。

4 納米膠束

納米膠束是一種常用的藥物載體，組成納米膠束的兩親性材料一般為表面活性劑或者聚合物。膠束憑借其高包封率、制備簡單、粒徑小、可提高藥物生物利用度、可形成水性溶液等優點在眼部外用領域展現了很好的應用前景。

Patel 等[31]以聚乙二醇 40 硬脂酸（P40S）和聚山梨酯80（P80）制備了一種地塞米松納米膠束，該膠束中的藥物含量為 0.1%（w/v），最優處方為 P40S∶P80=7∶3（w/w），平均粒徑只有（14.5 ± 0.4）nm。穩定性實驗表明，在 4 ℃和 25 ℃ 條件下，該膠束的澄清度、粒徑和藥物含量在 6 個月內均保持穩定。在兔眼部單次或多次給藥后，均未發現刺激性和紅腫，且在視網膜和脈絡膜部位可達到治療濃度，提示該膠束是一種很有潛力的地塞米松遞送系統，可以用來治療眼后段疾病，如葡萄膜炎。

α-硫辛酸（ALA）是一種強抗氧化劑，可用于糖尿病性角膜病和視網膜病的預防和治療，但其不良的溶解度、穩定性和角膜穿透性限制了其應用。Alvarez-Rivera 等[32]用聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇嵌段共聚物來包裹ALA 制備了一種粒徑為 70～80 nm 的小粒徑膠束。該膠束中 ALA 的濃度是普通滴眼劑的 10 倍，耐淚液稀釋，可過濾膜除菌和冷凍干燥。牛角膜穿透實驗顯示，該膠束可以增加藥物在角膜的含量和眼房的滲透速率。以上實驗結果表明，該膠束是一種 ALA 的優良載體，在各方面均優于市售的普通滴眼劑。

5 納米粒

納米粒是一種膠體系統，粒徑范圍在 10～1000 nm 之間。對于眼部用藥來說，常用的納米粒包括脂類、蛋白質、合成或天然聚合物，如白蛋白、海藻酸鈉、殼聚糖、聚丙交酯-乙交酯共聚合物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己內酯（PCL）等。這些材料可以制備成納米囊或者納米球形式。在納米囊中，藥物被包裹在聚合物外殼之中，而在納米球中，藥物可均勻分散在整個聚合物基質中。在過去幾十年中，納米粒被廣泛應用于眼部藥物遞送，用于治療眼組織前部或后部病變[33-36]。

Costa 等[37]將達托霉素包裹于具有黏膜黏附性的殼聚糖-海藻酸鹽（CS-ALG）納米粒中，用于治療由甲氧西林耐藥的金黃色釀膿葡萄球菌引起的細菌性眼內炎。該納米粒的粒徑在 380～420 nm 之間，包封率最高可達 92%。體外單層細胞實驗表明，給藥 4 h 后，達托霉素納米粒在角膜單層細胞滲透率可達 16%（殼聚糖納米粒）和 9%（CS-ALG納米粒），在視網膜單層細胞滲透性可達 18%（殼聚糖納米粒）和 12%（CS-ALG 納米粒）。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯可用于治療多種眼部疾病，如干眼癥、老年性黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病變、黃斑水腫等。但其氧化和差向異構化導致的生物利用度差限制了其藥效的發揮。為了延長納米粒眼部滯留時間和黏膜黏附性，Fangueiro 等[38]將兩種陽離子脂質材料——溴化十六烷基三甲銨（CTAB）或雙十八烷基二甲基溴化銨（DDAB）加入到脂質納米粒中，得到了粒徑 ＜ 300 nm 的納米粒溶液。該納米粒可有效防止藥物氧化和差向異構化，30 d 之內理化性質可保持穩定。DSC 和 X 射線衍射實驗表明，DDAB 分散體的結晶度高于 CTAB 分散體。不同的離子脂質材料會導致納米粒具有不同的物理化學參數、脂質結晶度和多形性以及分散體的儲藏穩定性，這些實驗結果為陽離子脂質材料應用于脂質納米粒提供了理論和實驗依據。

6 乳劑

乳劑由油相、水相、乳化劑及助乳劑組成。用于眼部給藥系統的乳劑一般有微乳和脂肪乳兩種劑型。乳劑可以延長藥物角膜上皮細胞的接觸，促進角膜、鞏膜或結膜對藥物的吸收。其中，為了提高制劑的黏附性，可以對乳劑進行修飾，如經陽離子殼聚糖寡糖乳酸包衣后氧氟沙星微乳的角膜前滯留時間和抗炎作用明顯好于市售的溶液劑[39]。最近，Ying等[40]比較了非離子表面活性劑泊洛沙姆 407 和殼聚糖修飾對脂肪乳眼后段遞送能力的影響。結果表明，與未修飾的脂肪乳相比，兩者均可使香豆素-6 在視網膜的熒光強度明顯升高。

7 納米混懸劑

納米混懸劑是一種藥物的亞微米膠體分散體系，一般采用聚合物或者表面活性劑來穩定該系統。難溶性的藥物一般被作為納米混懸劑，其應用于眼部給藥系統具有可滅菌、刺激性小、角膜前滯留時間長、生物利用度高的優點[41]。Khan 等[42]以惰性聚合物聚丙烯樹脂制備了一種硝酸毛果蕓香堿納米混懸劑，粒徑在（121.5 ± 2.28）nm 至（291.5 ± 1.28）nm 之間，該混懸劑的生物相容性和穩定性均表現良好，可持續釋放藥物 24 h。Soltani 等[43]分別采用聚丙交酯-乙交酯共聚物和丙烯酸樹脂 RL100 制備了兩種富馬酸酮替芬納米混懸劑。結果表明，兩種納米混懸劑均具有良好的理化性質并能減少藥物的析出。但丙烯酸樹脂 RL100 納米混懸劑的釋放速率和滲透性好于聚丙交酯-乙交酯共聚物納米混懸劑。

8 樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物是一種人工合成的納米級高度分支的星形聚合物，末端通常含有氨基、羥基和羧基等功能基團，可用來結合靶頭用于藥物的靶向遞送。樹枝狀聚合物的分子量、粒徑、表面電荷、分子結構、功能基團對藥物的遞送至關重要。高度分支的樹枝狀聚合物既可用來包裹脂溶性藥物，也可以用來包裹水溶性藥物[44]。其作為眼部給藥的載體，具有良好的水溶性、生物利用度、生物相容性。在各種樹枝狀聚合物中，聚酰胺-胺樹枝狀高分子（PAMAM）被廣泛用于眼部藥物遞送。而離子電滲療法是一種非侵入性的、安全的物理方法，常被用來增加藥物的角膜和虹膜透過性。Souza 等[45]利用離子電滲療法，比較了兩種地塞米松（Dex）PAMAM 樹枝狀聚合物（陰離子的 PAMAM G3.5 樹枝狀聚合物和陽離子的 PAMAM G4 樹枝狀聚合物）的角膜穿透性。結果表明，離子電滲療法可以使 Dex、Dex-PAMAM G4 和 Dex-PAMAM G3.5 的角膜穿透量分別增加 2.9、5.6、3.0 倍。體內實驗表明，離子電滲療法可以使房水中Dex、Dex-PAMAM G4 和 Dex-PAMAM G3.5 的量分別增加 2、2.5 和 6.6 倍。因此，樹枝狀聚合物聯合離子電滲療法在提高眼部藥物的吸收和生物利用度方面很有前途。

9 隱形眼鏡

目前，許多藥物已經被開發裝載在隱形眼鏡上用于眼部給藥，例如 β-受體阻斷劑、抗組胺藥和抗菌藥。隱形眼鏡可以使藥物長時間停留在鏡片上，從而增加角膜藥物通量，避免藥物進入鼻淚管流失。一般情況下，藥物的裝載可通過將隱形眼鏡浸入藥物溶液來實現，雖然這種方式相對于普通滴眼劑來說會更有效。但是，還存在藥物裝載量不足和藥物釋放過快等問題。為了克服這些問題，粒子裝載隱形眼鏡和分子印跡隱形眼鏡已相繼被開發用于眼部給藥。最近，Nasr等[46]以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEG-DA）為交聯劑通過光聚合反應制備了一種粒子裝載隱形眼鏡，該隱形眼鏡可在12 d 之內緩慢釋放藥物。這種納米粒與隱形眼鏡結合的新制劑在提高藥物生物利用度方面具有很大的潛力。Tieppo等[47]用分子印跡技術制備了一種富馬酸酮替芬隱形眼鏡劑型，這種劑型在淚液中平均藥物滯留時間（MRT）和生物利用度均比藥物浸泡隱形眼鏡或市售的富馬酸酮替芬眼藥水有了很大的提高，其中，MRT 分別是非印跡隱形眼鏡和眼藥水的 4 倍和 50 倍，AUC0-26h分別是非印跡隱形眼鏡和眼藥水的 9 倍和 94 倍，表明該分子印跡隱形眼鏡比非印跡隱形眼鏡和滴眼劑更為高效。

10 結語

眼部外用藥物的有效遞送一直是眼科學者面臨的一項挑戰。傳統的眼用制劑，如滴眼劑、軟膏劑等，由于存在諸多缺點，使眼科學者逐漸將視線轉移到新型納米制劑。納米制劑可以通過侵入/非侵入或微創形式實現眼部藥物的有效遞送。這些新劑型不僅可以減少藥物不良反應，減少給藥頻率，還可以延長藥物釋放時間，提高藥物生物利用度。但大部分新劑型仍處在試驗階段，真正上市的很少，目前還有許多問題亟待解決，如穩定性差，難以滅菌，載藥量較少，輔料刺激性、毒性較大，藥物釋放不完全等。因此，下一步納米劑型的開發應側重于質量控制、安全性評價等方面。我們相信，納米制劑憑借其獨特的優勢一定會在眼部用藥方面得到廣泛應用。

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133002 吉林，延邊大學藥學院（張松瑤、姜英子）；100050北京，中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所（高鐘鎬）

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2017-03-06

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.014