尿酸與阿爾茨海默病關系的研究進展

楊堅煒， 唐 毅綜述， 賈建平審校

綜述

尿酸與阿爾茨海默病關系的研究進展

楊堅煒， 唐 毅綜述， 賈建平審校

尿酸(uric acid，UA)是機體嘌呤代謝的終末產物，由飲食攝入和體內分解的嘌呤化合物在肝臟中產生，主要通過腎臟和消化道排出體外[1]。生理條件下血液中的尿酸主要以鈉鹽形式存在，尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420 μmol/L(7 mg/dl)，超過該濃度可引起尿酸鹽結晶析出，在關節和其他組織中沉積。生理濃度的血尿酸是細胞外環境中有效的抗氧化劑，能夠降低體內的氧化應激水平，對神經系統有一定的保護作用[1,2]。研究發現，在肌萎縮側索硬化、帕金森病和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等神經變性疾病中,患者的血尿酸水平較健康對照降低，且尿酸水平與疾病的發生、發展及預后密切相關[3]。本文就目前血尿酸水平與AD關系的研究進展進行系統回顧。

1 尿酸與AD發病風險的關系

研究表明，尿酸具有抗氧化和神經保護作用，因此有人假設低尿酸水平可能增加AD的發病風險。Cankurtaran等[4]研究發現，AD患者的血尿酸水平較健康對照顯著降低，且多因素回歸分析顯示血尿酸水平可作為預測AD發生的獨立變量。約旦一項病例對照研究納入41例AD患者與40名健康對照，結果顯示AD患者血尿酸水平較對照組降低12.6%，差異有統計學意義[5]。然而，Schrag等[6]研究發現，與健康對照相比，AD患者的血尿酸水平僅表現出下降的趨勢(P<0.1)。同樣，2014年一項納入11項病例對照研究的薈萃分析也顯示，AD患者與健康對照組之間的血尿酸水平并無統計學差異。但是，在該項薈萃分析中，Cervellati等[8]的研究對整體結果具有很大的影響，若不將此研究納入薈萃分析，則結果顯示AD患者的血尿酸水平較健康對照顯著降低。因此，Du等[9]對近年來國內外關于尿酸與AD的相關性研究，包括21項病例對照研究和3項隊列研究進行薈萃分析，結果顯示與健康對照組相比，AD患者的血尿酸水平顯著降低。Khan等[10]的薈萃分析也顯示，與健康對照相比，癡呆患者的血尿酸水平顯著降低，尤其在AD和帕金森病癡呆患者具有統計學意義。因此認為，尿酸可能對AD具有保護作用，高尿酸水平可能降低AD的發病風險。

2 尿酸與AD疾病進展的關系

一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗入組了769例輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者，分別給予多奈哌齊、維生素E或安慰劑治療，隨訪3 y并完成簡易精神狀態量表和阿爾茨海默病評分量表-認知分量表等認知測驗。結果發現基線期血尿酸水平與MCI向AD發展的速度無相關性，但在安慰劑對照組觀察到高尿酸水平能夠延緩MCI患者認知功能的下降速度，并可能(盡管并不顯著)延緩MCI向AD的進展[11]。Ye等[12]從ADNI數據庫中入組了271名健康對照、596例MCI患者以及197例AD患者，在基線期檢測血尿酸、腦脊液Aβ和tau蛋白的水平，定期隨訪(平均2.9 y),并使用簡易精神狀態量表和阿爾茨海默病評分量表-認知分量表進行認知功能測評。結果顯示基線期高尿酸水平與認知功能減退的速度下降具有相關性，尤其在MCI和AD患者具有統計學意義，而且女性更加明顯；另外，高尿酸水平可能減弱腦脊液Aβ和tau蛋白水平異常的認知毒性，分析其原因可能為尿酸能夠減輕氧化損傷，阻止Aβ誘導的神經元凋亡和膽堿能功能障礙，因此對Aβ誘導的認知障礙具有保護作用。上述研究結果表明，高水平的血尿酸可能延緩AD的疾病進展速度，但是這種保護作用還需要進一步研究。

3 尿酸對認知功能的作用

荷蘭一項前瞻性隊列研究入組了4618名55歲以上人群，發現在調整包括血肌酐水平、收縮壓、吸煙史、血總膽固醇水平、糖尿病、腰臀圍比值等多個心血管疾病危險因素后，高尿酸水平者發生癡呆的風險顯著降低；對其中1724名未發生癡呆人群隨訪(平均11.1 y)并完成學習/記憶、執行及總體認知等認知功能測驗，發現更高的基線尿酸水平預示著更好的認知功能[13]。Wang等[14]從中國健康與養老追蹤調查研究中納入了12798名45歲以上的中老年人進行隨訪，采用聽覺詞語學習測驗、100連續減7、時間定向(包括年、月、日、季節)以及圖形臨摹等進行認知功能的評估，結果發現基線期高尿酸水平的人群具有更好的認知功能。Xiu等[15]對10039名年齡≥55歲的社區人群進行研究，基線高尿酸水平可能降低認知功能障礙的發病風險。上述研究表明，高尿酸水平對認知功能的具有保護作用。

然而另外一些研究顯示尿酸對認知功能的影響存在矛盾之處。美國一項入組了96名65歲以上人群的社區研究顯示，高尿酸水平(即使在正常范圍內)可能增加老年人發生認知功能減退(信息處理速度、工作記憶和單詞學習/記憶)的風險[16]。同樣，Ruggiero等[17]對1016名60歲以上的社區人群進行研究顯示，基線期高尿酸水平者癡呆的發病風險顯著增加。Vannorsdall等[18]研究發現，高尿酸水平人群的認知功能減退(工作記憶)更加明顯，但尿酸水平與認知功能的減退速度并無關聯。而Beydoun等[19]研究發現，基線期高尿酸水平可能加快認知功能(視覺記憶/視覺結構能力和注意/處理速度)的下降速度。由此可以看出，尿酸對認知功能的作用迄今為止尚無一致的結論。

4 尿酸對認知功能的作用機制

尿酸對AD發揮保護作用的具體機制目前知之甚少，其中一個可能機制是抗氧化應激假說[3]。越來越多的證據表明，氧化應激在AD的發病機制中具有重要作用[4]。尿酸作為人體內特有的天然水溶性抗氧化劑，能夠清除人體中60%的自由基，降低氧化損傷，從而降低氧化損傷相關的認知功能障礙和癡呆的發病風險[18,20]。然而，高尿酸水平尤其是高尿酸血癥是高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的危險因素，又可促進認知功能障礙的發生[1,14]。而且，高水平的血尿酸是細胞內的促氧化劑，在尿酸生成過程可以增加或啟動氧化應激反應，使得尿酸對認知功能的影響難以定論[2,21]。

5 小結與展望

近年來國內外關于尿酸與AD認知功能的相關性開展了很多研究，但不同研究得出的結果也不盡相同。部分研究顯示，高尿酸水平可能降低AD的發病風險，延緩認知功能減退的進展速度。然而，現有的研究存在僅檢測單一時間點的尿酸水平、隊列研究較少、研究樣本量較小、未充分調整混雜因素等不足[3,13]。對于高尿酸水平是AD認知功能的獨立危險因素還是神經保護因素、尿酸對認知功能的具體作用機制、對尿酸的干預是否有助于AD的防治等一系列問題，尚有待于進一步設計完善的基礎實驗和大規模的前瞻性隊列研究證據。

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2017-08-20；

2017-10-03

(首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京100053)

通迅作者：賈建平，E-mail：jiajp@vip.126.com