兄妹4人肝豆狀核變性診治分析

蔣立會,叢樂樂,周梅香,毛瑞濤*

(1.上海市第六人民醫院 感染科，上海市 201306，2.吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033 )

*通訊作者

兄妹4人肝豆狀核變性診治分析

蔣立會1,叢樂樂2,周梅香1,毛瑞濤2*

(1.上海市第六人民醫院 感染科，上海市 201306，2.吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033 )

1 病例資料

患者男，44歲，祖籍四川，定居浙江，在滬打工。2012年初體檢時發現肝硬化。2015年9月反復乏力，并逐漸出現說話口齒不清，曾在三級醫院神經科就診、當地市級醫院就診，肝臟CI均證實為肝硬化。2016年1月11日來我科就診，結合患者近6個月逐漸出現吐字不清、長時間坐無靠背椅身體無法支撐及肝硬化病史，考慮“肝豆狀核變性”可能，建議其住院明確診斷。患者2016年1月18日至上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院住院，入院后體檢：生命體征平穩，神志清，查體合作。全身皮膚及鞏膜中度黃染，見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結未及腫大。腹部平軟，肝脾肋下未及，移動性濁

音(-)。雙上肢肌力正常，雙下肢肌力四級，NS(-)，余(-)。入院后輔助檢查：白細胞8.30×109/L,中性粒細百分比66.7%，紅細胞4.44×1012/L，血紅蛋白137 g/L,血小板計數110×109/L；肝腎功能、血糖血脂、相關腫瘤指標均正常。肝炎病毒均陰性；自身免疫抗體陰性；血銅19.6 μmol/L，銅藍蛋白3.76↓mg/dl；血清鐵16.3 μmol/L,鐵飽和度25.4%，總鐵結合力64.2 μmol/L；甲胎蛋白9.97↑ng/mL；肝豆狀核變性(ATP7B基因)檢測到致病相關突變，銅離子結合區-，跨膜結構區p_AIa874VaI雜合突變，轉導與磷酸化區-，ATP結合區p_Tie1148Thr雜合突變。腹部B超符合肝硬化；患者入院后予保肝、利膽退黃等治療。2016年1月21日肝穿報告意見：CH-G3S4(Ishak F6)結合臨床血銅明顯降低，伴神經癥狀，符合Welson disease cirrhosis ,active.綜上所述，明確診斷為肝豆狀核變性。予青霉胺驅銅治療，于2016年1月27日日出院。患者口服青霉胺后反復出現皮疹及發熱，數次停藥再服，現患者小劑量維持治療中，一般狀態尚可，口齒不清緩解不著，逐漸出現行走困難肝功能反復異常。

目前對Welson disease(WD)病多采用以下標準[1]：①家族遺傳史：父母是近親婚配，同胞有WD 患者或死于原因不明的肝病；②緩慢進行性震顫、肌僵直、構音障礙等錐體外系癥狀、體征或/和肝癥狀；③肉眼或裂隙燈證實有K-F角膜色素環；④血清銅藍蛋白<200 mg/L 或血清銅氧化酶<0.2 活力單位；⑤24 h 尿銅排泄量>100 μg(1.56 μmol)；⑥肝銅>250 μg/g(干重)。判斷：凡完全具備上述①-③項或l及4項者，可確診為臨床表現型；具備③-⑤者或③-④項者屬癥狀前型。僅有①-②項或①、③項者，應懷疑WD，通過第⑥項確診。

患者父母均健康，非近親結婚，其兄弟姐妹4人，弟弟40歲，妹妹37歲。其兄42歲時因“肝硬化”病逝，當時病因不詳，患者1年前發現肝硬化，患者明確診斷后，其弟弟妹妹在某省三級醫院檢測血清銅藍蛋白，弟弟為87.76↓mg/dl，妹妹為101.9↓mg/dl，較正常值明顯偏低，符合診斷標準中的①②④，可確診為臨床表現型,建議進一步肝穿或基因檢測，因條件有限而放棄。

2 討論

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD，)又名Wilson病(WD),是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。在不同的種族、家族及個體臨床表現差異很大，其起病形式可急可緩，表現復雜多變，易誤診為各種不同的疾病[2]。首發癥狀在小年齡組以肝臟癥狀多見，與一般肝硬化無特征性差異，在大年齡組以神經癥狀多見，主要表現為椎體外系癥狀；角膜色素環(K-F)是由于銅沉積于角膜后彈力層所致，為WD 的特異性表現[3]。因為本病系常染色體隱性遺傳，故在本家族(尤其同胞)中有該病或上述癥狀者，應高度懷疑本病[4]。血清銅藍蛋白(CP)正常為200-500 mg/L[5]，患者<200 mg/L，<80 mg/L是診斷WD的強烈證據[6]。對于臨床檢查和實驗室檢測后仍很難確診的WD 患者,通過對ATP7B 基因進行分子遺傳學檢測,明確致病的等位基因來確診非常有用[7]。西方國家WD患者以WD基因第14號外顯子His1069Glu突變最多見(約38%)；中國、日本等亞洲國家以8號外顯子Arg778Leu最常見( 約37%)[8,9]。該患者ATP7B基因檢測為跨膜結構區p_AIa874VaI雜合突變，ATP結合區p_Tie1148Thr雜合突變，與我國最常見的8號外顯Arg778Leu 不同，但臨床表現也是肝臟損害與神經系統改變為主。臨床有報道家族中姐弟共患WD，但兄妹4人均診斷WD尚無報道，并且4人發現疾病年齡均在40歲左右，是否與基因突變的類型有關。吳志英等認為基因突變類型與臨床表型關系密切，突變類型不同，患者起病年齡及受累器官亦不同[10]。臨床醫生應加強WD患者血緣關系親人的篩查并告知其必要性，尤其當有不明原因肝臟損害或神經系統癥狀時，要高度懷疑WD。WD是目前少數可以治療的神經遺傳病之一，患者如能在發病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預后良好，反之病情逐漸加重甚至危及生命[11]。

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1007-4287(2017)08-1456-02

2016-06-16)