著色芽生菌病的治療進展

尚盼盼張福仁

著色芽生菌病的治療進展

尚盼盼1，2張福仁2

著色芽生菌病是暗色真菌引起的感染性疾病中最為常見的一種。患者多是通過外傷將病原菌接種于機體而導致皮膚及皮下感染。該病治療困難且易復發，至今仍無治療的金標準。目前多采用手術療法、物理療法(CO2激光、冷凍治療)、化學療法及聯合療法等，光動力、免疫調節劑等新的治療手段和方法也應用于臨床。本文就目前該病的治療進展進行綜述。

暗色真菌;著色芽生菌病;治療

著色芽生菌病(Chromoblastomycosis，CBM)是由暗色真菌引起的皮膚及皮下組織感染，1914年Rudolph最早報道了該病［1］。引起CBM的病原菌主要見于兩個屬:著色霉屬(Fonsecaea)和枝孢瓶霉屬(Cladophialophora)。其它種屬的腐生暗色真菌也有引起該病的報道，如啄枝孢霉屬(Rhinocladiella)、瓶霉屬(Phialophora)、外瓶霉屬(Exophiala)、鏈格孢霉屬(Alternaria)、毛殼菌屬(Chaetomium)、維朗那霉屬(Veronaea)等［2－6］。CBM好發于熱帶及亞熱帶地區，多由外傷引起，男性更常見［7］。CBM發病部位及皮損表現形式多樣，部位多見于四肢、臀部、面部及軀干，尤以下肢最為常見。皮損在早期通常為單發、孤立、表面光滑的丘疹，隨著病情發展可逐漸演變為結節樣、斑塊樣、腫瘤樣、瘢痕樣及疣樣皮損［6，8］，并有演變為鱗狀細胞癌的可能［7］。由于CBM致病菌種多樣，且發病部位和臨床表現因人而異，臨床上很難確定一個統一的治療方案。制定個體化的治療方案，及時合理的治療顯得尤為重要。目前臨床常用的治療方法有外科手術、物理療法、化學療法及聯合療法。

1 外科手術治療

從最早CBM報道至今百十余年中，多種非藥物治療方法被用于治療CBM，其中手術治療被認為在治療早期限局性CBM中效果最好［1］。Pavlidakey等［9］運用Mohs手術切除術治愈1例皮損局限于手背的老年CBM患者，術后皮損達到二期愈合，1年后隨訪無復發。單純的外科手術多用于治療皮疹面積較小的早期確診病例。

2 物理療法

2．1 激光治療隨著臨床上激光治療適應癥的不斷增加，使用激光成功治療CBM的案例也有報道，Hira等［10］用1瓦特能量連續模式的二氧化碳激光治療局限性CBM患者，4個月后皮損查菌陰性，1年后隨訪無復發。Tsianakas等［11］利用波長為10 600 nm CO2激光治愈1例病程12年的局限性CBM患者，治療后無其它不良反應，隨訪2年無復發。

2．2 冷凍治療冷凍治療是使用棉拭子在病灶局部點滴液氮或使用液氮噴霧治療的物理療法。Castro等［12］通過15年對22例患者的觀察，冷凍治療達到40．9%的治愈率。但冷凍會給患者帶來明顯疼痛感，可引起治療部位水腫，形成水皰、結痂以及伴發細菌感染，并有留下明顯疤痕的可能，不適用于面積較大及特殊部位的CBM患者。由于低溫并不能殺死真菌，單獨應用冷凍療法有導致感染擴散的可能，治療多需聯合抗真菌藥物［13］。

2．3 局部熱療原理是利用致病真菌對溫度的敏感性，大多數暗色真菌在高于40℃的環境中不能生長或生長不良，而人體皮膚可以較長時間耐受43℃的溫度卻不被灼傷［6］，Tagami等［14］通過用暖袋加熱皮損的局部熱療方法成功治愈5例CBM的患者，治療周期為2～12個月。該治療方法安全、經濟、有效。但局部熱療法可能不完全殺死致病菌，Hira等［10］利用局部熱療法，連續治療4個月(每天16 h)后，皮損雖然有明顯改善，但仍可以查到真菌。

2．4 光動力療法光動力療法其原理是通過病灶局部選擇性光敏化作用來破壞腫瘤和其他病理性靶組織，即給予吸收了光敏劑的病變部位適當波長的光照，治療通過光敏劑介導和氧分子參與的能量和/或電子轉移，在病變組織內產生具有細胞毒性的活性氧(reactiveoxygen species)(如單態氧)，通過氧化損傷作用破壞靶部位細胞器的結構和功能，引起靶細胞的凋亡和壞死。光動力治療最初是用于惡性腫瘤，但近些年在治療感染性疾病的應用也越來越多。Lyon等［15］選擇10例在近6個月未使用任何抗真菌藥物治療的CBM患者進行光動力治療。選用20%的亞甲基藍作為光敏劑，在治療6個療程后，10例患者的皮損均有明顯改善。Yang等［16］報道了1例由多重耐藥菌F．monophora引起的CBM患者，在分別單獨使用伊曲康唑、特比萘芬及二者聯合治療無效后，選用以5－氨基乙酰丙酸作為光敏劑進行光動力治療，同時聯合抗真菌藥特比萘芬和伏立康唑，取得了明顯療效。近些年，光動力技術治療CBM在臨床上的應用也不斷增加。

3 化學療法

早期皮損局限的CBM患者單獨選擇物理療法可以取得一定的臨床療效，而對于時間較久，面積較為廣泛的患者，選用系統抗真菌藥物治療則必不可少。用于治療CBM的藥物分為以下幾種。

3．1 抗真菌藥物

3．1．1唑類藥物唑類藥物抗真菌的分子機制是通過阻斷真菌細胞膜14α－去甲基酶的作用，從而抑制細胞膜麥角固醇的合成。早期有用氟康唑治療CBM的個例報道，但尚無氟康唑治愈的報道。三唑類抗真菌藥物包括伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，體外藥物敏感試驗顯示該類藥物對大多數引起CMB的真菌都有明顯的抗菌活性［18，19］。伊曲康唑為第一代三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣，肝臟毒副作用小，長期使用安全有效，近年來被作為一線用藥廣泛用于治療CBM。該藥治療CBM的推薦劑量為200～400 mg/d，療程根據病情嚴重程度不同至少需6～12個月，在患者身體能夠耐受的條件下，療效與劑量呈正相關［20］。伊曲康唑沖擊療法(200 mg日2次，每個月用藥1周)治療CBM效果好、不良反應少、經濟且依從性好［21］。Kumarasinghe等［22］使用伊曲康唑400 mg/d的沖擊療法治療7個月，成功治愈1例女性慢性CBM患者，8個月后復查無復發。伊曲康唑在多數CBM治療中有很好的療效，但在一些由裴氏著色芽生菌引起的CBM患者中存在對伊曲康唑的耐藥現象［17］。伏立康唑和泊沙康唑為二代的三唑類抗真菌藥物，抗真菌譜更廣，體外試驗證明伏立康唑較伊曲康唑抗真菌作用好［19］。Calvo等［23］通過三株著色霉的體外藥敏和動物實驗顯示，唑類藥物中泊沙康唑對治療CBM效果最好。Bonifaz等［5］運用泊沙康唑800 mg/d治療1例由維朗那霉引起的感染，皮損得到明顯改善，此前經特比萘芬250 mg/d治療1年外加伊曲康唑200 mg/d治療6個月無效。泊沙康唑長期用藥也未出現明顯的不良反應，研究顯示12例用泊沙康唑800 mg/ d進行長期標準化治療的患者(最長治療時間近34個月)對藥物均有很好的耐受性［24］。

3．1．2丙烯胺類特比萘芬是丙烯胺衍生物，通過阻斷鯊烯環氧酶的合成起到殺真菌的作用。由于該藥殺真菌作用不涉及細胞色素氧化酶P－450，藥物之間的相互作用最小，因此被認為是最為有效和安全的藥物，體外藥物試驗提示該藥對暗色真菌有較高的敏感性，通常使用的劑量為250～500 mg/d［1，6，13，16］。而且特比萘芬可能有抗纖維化的作用，有利于CBM患者皮損的恢復［13］。

3．1．3多烯類兩性霉素B作為廣譜的抗真菌藥物，用于治療多種侵襲性真菌病，但體外抗菌試驗顯示其對暗色真菌的敏感性不高［28］，且腎毒性較大，不推薦用于CBM患者。

3．1．4嘧啶類氟胞嘧啶(5－FC)是早期用于治療CBM的抗真菌藥物，用量為100～200 mg/kg，對于治療CBM有一定的效果，但由于其藥物不良反應及一些致病真菌對其耐藥，現已不作為治療CBM的一線用藥［25］。

3．2 免疫調節劑人體免疫應答在對抗真菌感染性疾病中也起著重要作用。Mazo F vero Gimenes等［29］描述了臨床不同嚴重程度CBM患者免疫應答模式不同，為通過應用免疫調節劑改變患者的免疫應答方式來治療CBM提供了證據。Azevedo Cde等［30］報道1例全身播散性CBM患者使用伊曲康唑聯合特比奈芬治療3年無效，改用肌肉注射葡聚糖5 mg每周1次，聯合伊曲康唑治療6個月后皮損得到改善，再次治療兩年后大部分皮損消退。Maria等［3］通過單純局部外用免疫調節劑咪喹莫特或結合口服抗真菌藥物治療了4例患者，4例患者的皮損均得到明顯改善。Siqueira等［31］通過小鼠試驗證明，在由Fonsecaea著色霉引起的CBM動物模型中，單獨使用免疫調節劑核酸－熱休克蛋白65疫苗(DNA－Hsp65 vaccine)與使用兩性霉素B及伊曲康唑治療效果相同，而與這些抗真菌藥物合用效果更好。

4 聯合治療

4．1 藥物聯合外科手術或物理療法單純外科手術或物理療法對治療小面積、局限性的皮損效果較好，但單純手術切除術或液氮冷凍治療都有引起CBM播散的可能，因此在術前常需要使用抗真菌藥物以防止擴散并減少復發。目前常用的聯合治療方法有伊曲康唑聯合手術、伊曲康唑聯合冷凍術、特比萘芬聯合冷凍術、特比萘芬聯合光動力治療、伊曲康唑聯合CO2激光等。一些特殊部位CBM形成的疤痕會影響患者生活，治療上需要手術去除。高露娟等［32］通過伊曲康唑聯合全厚皮片移植術治愈1例頸部瘢痕增殖性CBM患者。Bonifaz等［8］通過51例CBM治療的比較，認為伊曲康唑聯合冷凍術治療效果最好。在藥物聯合外科手術或物理療法治療時，一般先使用系統應用抗真菌藥物減少皮損面積后，再選用合適的手術或物理療法行后續的治療。

4．2 聯合用藥臨床上單獨使用一種抗真菌藥物來治療CBM往往療效不佳，且容易復發，因此常多主張藥物聯合使用以提高治愈率。早期治療CBM多選擇5－FC與兩性霉素B或酮康唑等的聯合使用，但由于不良反應大，現已不再使用這些方案。特比萘芬聯合伊曲康唑治療CBM，體外藥敏實驗顯示兩種藥物在抗CBM病原菌上有協同作用［26］，Gupta等［27］使用特比萘芬聯合伊曲康唑治療4例難治性CBM患者有效。同時，隨著對CBM發病機制及人體對致病菌免疫應答研究的進展，抗真菌藥物伊曲康唑等聯合免疫制劑治療CBM在臨床和小鼠實驗中均有明顯的效果，伊曲康唑聯合咪喹莫特治療20個月，患者皮損完全消退［3］，伊曲康唑聯合葡聚糖治愈單用抗真菌藥物治療無效的播散型CBM［30］，小鼠實驗顯示伊曲康唑聯合核酸－熱休克蛋白65疫苗治療30天，治療組小鼠皮損較對照組顯著好轉［31］。

5 結語

由于引起CBM的致病菌多種，不同菌株對抗真菌藥敏感性不同，同種菌株對抗真菌藥物的敏感性也在不斷變化，增加了CBM治療難度。據以往文獻報道，單用一種抗真菌藥物、物理療法或手術治療CBM，大多療效不樂觀。聯合治療在單一療法治療效果不好的CBM中表現出不錯的療效。隨著對CBM研究的不斷進展，新的治療方法及抗真菌藥物不斷被提出。光動力療法，泊沙康唑，DNA－Hsp65疫苗、咪喹莫特、葡聚糖等免疫調節劑在抗CBM治療中的表現，為CBM的治療提供了新的選擇。總之，CBM目前仍缺少標準化的治療方法，治療選用針對引起CBM致病菌敏感的抗真菌藥物，聯合用藥，選擇適當的物理治療手段，同時多結合前人的治療經驗及患者自身情況來選擇治療方法。

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(收稿:2016－03－17修回:2016－06－17)

Update of chromoblastomycosis treatment

SHANGPanpan，ZHANGFuren．
1．BinzhouMedicalUniversity，Yantai264003，China;2．ShandongProvincialInstituteofDermatologyand Venereology，Jinan250062，China
Correspondingauthor:ZHANGFuren，E－mail:zhangfuren@hotmail．com

Chromoblastomycosis(CBM)is a skin fungalinfection mainly caused by black yeasts．Trauma is an important triggering factor．The treatment of CBM is difficult and prone to relapse．So far，there is no gold standard for the treatment yet．At present the treatment includes surgery，physical methods，chemotherapy and combinations．Photodynamic therapy and immunomodulator had applied in the treatment of CMB．This review will summarize the recent advances and developments in the treatment of CBM．

black yeasts;chromoblastomycosis;therapy

1濱州醫學院，山東煙臺，264003 2山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

張福仁，E－mail:zhangfuren@hotmail．com