維生素E防治早產兒支氣管肺發育不良臨床效果觀察

惠婷婷 齊戈堯 王君霞 戴永利 羅德春 郭林梅 楊玲玲

維生素E防治早產兒支氣管肺發育不良臨床效果觀察

惠婷婷 齊戈堯 王君霞 戴永利 羅德春 郭林梅 楊玲玲

目的 觀察維生素E防治早產兒支氣管肺發育不良（BPD）的臨床效果。方法 （1）選擇符合標準的早產兒80例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E預防組和對照預防組各40例，并比較兩組BPD發病情況。（2）選擇符合輕度BPD診斷標準的患兒30例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E組、肺泡表面活性物質（PS）組和對照組各10例。（3）選擇符合中度BPD診斷標準的患兒60例，按照（2）中所述方法同樣分為3組，每組20例。分別比較輕度和中度BPD 3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率和發生次數，并比較中度BPD 3組患兒高碳酸血癥發生率。（4）用藥方法：維生素E預防BPD：維生素E，2.5mg/kg，口服1次/d；維生素E治療BPD：維生素E，5mg/kg，口服1次/d；PS組：豬肺磷脂注射液，150mg/kg，氣管內滴注。結果 維生素E預防組BPD發病率和發病程度均輕于對照預防組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。3組輕度BPD患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率及平均每例患兒發生次數比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。3組中度BPD患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率及平均每例患兒發生次數比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩兩比較發現，維生素E組與PS組、對照組呼吸窘迫發生率比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。而維生素E組和PS組低氧血癥發生率、呼吸窘迫及低氧血癥平均每例患兒發生次數比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），但與對照組比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。PS組高碳酸血癥發生率明顯低于其他兩組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。結論 維生素E對早產兒BPD發生具有一定的預防作用，但用于治療BPD并無明顯效果。

維生素E 支氣管肺發育不良 早產兒 臨床效果

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是由多種因素造成的新生兒肺組織發育受阻的一類慢性肺損傷[1]，在早產兒中多見，是造成早產兒生長發育遲緩、神經系統后遺損傷甚至死亡的重要疾病之一[2]。近年來隨著對BPD的深入研究，人們發現機械通氣所造成的機械通氣性損傷以及氧自由基過氧化是該病發生的關鍵因素[3]。然而，由于早產兒肺部功能本身的不完善，持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是其早期救護常常不得不采用的重要手段之一[4]。因此，尋找其他更安全有效的方法來防治BPD顯得尤為重要。維生素E是目前公認的抗氧化劑之一[5]，在神經組織抗氧化應激損傷[6]和延緩皮膚衰老[7]等方面亦有諸多應用，但應用于BPD的防治目前尚有較大爭議。本研究主要對維生素E預防和治療BPD的效果進行臨床觀察，以期為相關藥物的臨床應用提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 （1）維生素E預防BPD：選擇2013年1月至2014年10月本院出生的符合診斷標準的早產兒80例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E預防組和對照預防組各40例。維生素E預防組男25例，女15例；胎齡33+5～36+6周；出生體重 2 190.9～2 229.1（2 210±19.1）g。對照預防組男24例，女16例；胎齡33+4～36+6周；出生體重 2 110.2～2 157.8（2 134±23.8）g。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。所有早產兒住院期間各系統均未見明顯感染，無家族性遺傳病或其他疾病，無外院就診史。（2）維生素E治療BPD：①選擇2013年1月至2014年10月本院收治的符合輕度BPD診斷標準的患兒30例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E組、肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）組（在對照組基礎上加用外源性PS）和對照組3組，每組10例。維生素E組男5例，女5例；胎齡33+6～36+5周；出生體重 2 184.9～2 225.1（2 205±20.1）g。PS 組男 5 例，女5 例；胎齡 34+2～36+3周；出生體重 2 208.2～2 243.8（2 226±17.8）g。對照組男 6例，女 4 例；胎齡 34+1～36+2周；出生體重 2 193.1～2 230.9（2 212±18.9）g。②選擇 2013年1月至2014年10月本院收治的符合中度BPD診斷標準的患兒60例，按照①中所述方法同樣分為3組，每組20例。維生素E組男9例，女11例；胎齡32+4～35+5周；出生體重 2 182.9～2 219.1（2 201±18.1）g。PS 組男10 例，女 10 例；胎齡 32+1～35+6周；體重 2 164.8～2 207.2（2 186±21.2）g。對照組男 10 例，女 10 例；胎齡 32+2～36+1周；出生體重 2 174.3～2 209.7（2 192±17.7）g。以上各組一般資料比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。所有患兒住院期間各系統均未見明顯感染，無家族性遺傳病或其他疾病，無外院就診史。所有治療方案均經醫院倫理委員會批準和患兒家屬知情同意。

1.2 診斷標準 （1）早產兒診斷標準：胎齡＜37周的新生兒[7]。（2）BPD診斷標準：“2000年美國BPD研討會”提出的早產兒BPD的診斷標準：①出生后28d仍需用氧；②糾正胎齡36周或出院時未用氧為輕度；需用氧但吸入氧濃度（FiO2）＜30%為中度；需用氧且FiO2≥30%或需機械通氣為重度[8]。

1.3 用藥方法 （1）維生素E預防BPD：維生素E（中國大連南美制藥有限公司），2.5mg/kg，口服1次/d；（2）維生素E治療 BPD：維生素E，5mg/kg，口服1次/d；（3）PS組：豬肺磷脂注射液（意大利凱西制藥公司），150mg/kg，氣管內滴注。

1.4 觀察指標 （1）預防效果：觀察維生素E預防組與對照預防組患兒中輕、中、重度BPD的發病例數與發病率。（2）治療效果：觀察輕度和中度BPD患兒中，維生素E組、PS組和對照組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率和發生次數；并比較中度BPD 3組患兒高碳酸血癥發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以表示，3組間比較采用方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 維生素E對BPD預防效果觀察 維生素E預防組40例早產兒中，BPD發病7例，發病率為17.5%；對照預防組40例早產兒中，BPD發病15例，發病率為37.5%；兩組BPD發病率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。維生素E預防組7例發病患兒中，輕度3例、中度3例、重度1例；而對照預防組15例發病患兒中，輕度5例、中度7例、重度3例；兩組患兒發病程度比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 維生素E對BPD治療效果觀察

2.2.1 輕度BPD患兒治療效果觀察 維生素E組發生呼吸窘迫8例，平均每例患兒發生1.70次，發生率為80.0%；PS組發生呼吸窘迫5例，平均每例患兒發生0.90次，發生率為50.0%；對照組發生呼吸窘迫9例，平均每例患兒發生1.90次，發生率為90.0%。在發生低氧血癥方面，維生素E組有9例，平均每例患兒發生1.30次，發生率為90.0%；PS組有4例，平均每例患兒發生0.80次，發生率為40.0%；對照組有9例，平均每例患兒發生1.40次，發生率為90.0%。3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率及平均每例患兒發生次數比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。

2.2.2 中度BPD患兒治療效果觀察 維生素E組發生呼吸窘迫15例，平均每例患兒發生2.10次，發生率為75.0%；PS組發生呼吸窘迫10例，平均每例患兒發生0.85次，發生率為50.0%；對照組發生呼吸窘迫18例，平均每例患兒發生2.30次，發生率為90.0%。在發生低氧血癥方面，維生素E組有18例，平均每例患兒發生1.80次，發生率為90.0%；PS組有11例，平均每例患兒發生0.75次，發生率為55.0%；對照組有18例，平均每例患兒發生2.00次，發生率為90.0%。3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率及平均每例患兒發生次數比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。進一步兩兩比較發現，維生素E組與PS組、對照組呼吸窘迫發生率比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。而維生素E組和PS組低氧血癥發生率、呼吸窘迫及低氧血癥平均每例患兒發生次數比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），但與對照組比較差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。

住院期間部分中度BPD患兒發生高碳酸血癥，其中維生素E組有12例，發生率為60.0%；PS組有3例，發生率為15.0%；對照組有11例，發生率為55.0%。PS組高碳酸血癥發生率明顯低于其他兩組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而維生素E組與對照組高碳酸血癥發生率比較差異無統計學意義（PP＞0.05）。

3 討論

BPD的概念最早由Northway等[9]在1969年提出，當時認為BPD常見于呼吸窘迫綜合征且長期應用機械通氣的早產兒。隨著對BPD認識的深入，人們發現部分沒有肺部基礎病變或在低氧甚至無氧治療的早產兒也發生了類似病變[10]，促使人們重新對“BPD”這一概念進行審視。2000年6月，美國舉行的BPD研討會重新確立了BPD的新定義，即：任何新生兒氧依賴（＞21%）超過28d的狀態。根據出院時仍需FiO2分為：（1）輕度：未用氧；（2）中度：FiO2＜30%；（3）重度：FiO2≥30%或需機械通氣[8]。對于BPD的病因學和發病機制，國內外學者現多傾向于多種因素包括早產、感染與炎癥反應、高氧負荷及機械通氣性損傷等[3，11-12]共同作用造成患兒PS的破壞（主要是氧化）與分泌下降，加之早產兒因為其肺部發育本身就不完善，PS較正常足月兒含量明顯減少[13]，故其BPD的發病和死亡風險更高。PS含量不足導致BPD的發生是其重要的發病途徑之一[3，11-12]，這一觀點已經得到了大多數人的認可。針對上述觀點，BPD的防治多主張在CPAP的基礎上應用糖皮質激素及外源性PS[3，10-11]。遺憾的是，外源性PS因為其價格昂貴、純度欠佳等原因在臨床的普及程度并不理想，所以其他輔助藥物，如維生素A、維生素E、咖啡因等的開發與使用日益被關注[12]。

維生素E是生育酚、三烯生育酚以及部分具有生育酚活性的衍生物的總稱，是人類最早發現的天然維生素之一。維生素E的抗氧化性主要來自于其苯環所連接的酚羥基[5]。Coleman等[13]報道應用維生素E可以代替肺泡內的PS被氧化，防止PS大量消耗，從而達到預防BPD的目的。不過，目前國內外對于維生素E防治BPD的臨床效果尚有較大爭議。早在1979年，Coleman等[13]就曾在隨機對照試驗中研究了維生素E對BPD預防和治療的效果，最終實驗組和對照組比較差異有統計學意義，從而提出維生素E具有應用于BPD防治的可能；然而在1991年，Watts等[14]卻在類似的實驗中得到了相反的結論。此后，類似的研究延續了這個爭議[15-16]，這讓維生素E對BPD的防治效果顯得有些撲朔迷離。不過，國內已有報道維生素E應用于早產兒呼吸窘迫綜合征和小兒哮喘的臨床案例，并取得了良好的治療效果[17-18]，這從一個側面提供了維生素E可應用于BPD防治的線索。

本研究維生素E預防組的BPD發病率明顯低于對照預防組，差異有統計學意義，說明維生素E對于BPD的發生具有一定的預防作用。另外，維生素E預防組的BPD患兒發病程度較對照預防組也相對較輕。因此，盡早預防性使用維生素E對降低早產兒BPD的發病程度和癥狀具有一定的實際意義。

在BPD的治療方面，Watts等[14]曾指出，維生素E雖然能防止PS的過度消耗，但并不具有促進PS分泌的作用，故維生素E不能糾正PS減少的情況，因而達不到治療BPD的目的。本文在研究維生素E對BPD的治療效果時，主要探討了輕度以及中度BPD患兒在臨床輔助使用維生素E的效果觀察，而重度患兒因為其病情進展快速且嚴重，很難實施單一藥物方案對其治療，故本文中不作過多探討。本文對輕度BPD患兒的治療觀察中，雖然3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發生率及平均每例患兒發生次數比較差異均無統計學意義，但由于樣本量的限制以及輕度BPD本身的病情進展，故而并不能就此認定維生素E對于輕度BPD患兒不具有和PS相類似的治療效果。而對于中度BPD患兒的治療觀察中發現，應用PS后患兒出現呼吸窘迫和低氧血癥的情況明顯要好于應用維生素E時的情況，雖然在個別指標上差異無統計學意義（如呼吸窘迫的發生率），但絕大部分指標還是說明PS的治療效果要優于維生素E。另外，維生素E和對照組的比較也并沒有體現出優勢，甚至個別指標還要劣于對照組（如高碳酸血癥的發生率）。因此，根據本研究觀察結果尚不能認為維生素E對于輕度和中度BPD具有確切的治療效果。

綜上所述，維生素E可以較好地預防支氣管肺發育不良，但用于治療該疾病并無明顯效果。

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Clinical effect of vitamin E for prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia in prematures

HUI Tingting,QI Geyao,

WANG Junxia,et al.Department of Pediatrics,PLA Lanzhou Command General Hospital,Lanzhou 730050,China

Objective To evaluate the clinical effect of vitamin E for prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia(BPD)in premature infants. Methods Eighty prematures were divided into vitamin E group and control group by simple sampling.Oralvitamin E 2.5mg/kg q.d was given to vitamin E group and placebo was given to controlgroup,the incidence ofBPD was compared between two groups.Thirty prematures with mild BPD and sixty prematures with moderate BPD were randomly assigned in three groups:vitamin E,pig lung phospholipid 150mg/kg by endotracheal drip and placebo were given to vitamin E group,PS group and control group,respectively.The frequency of respiratory distress and hypoxemia was compared among three groups. Results The incidence and degree ofBPD in vitamin E group were lower than that in controlgroup (bothP＜0.05).The frequency of BPD in PS group was lower than that in vitamin E and control group,both for prematures with mild BPD or moderate BPD(allP＜0.05),and there was no significant difference in frequency of BPD between vitamin E and control groups(PP＞0.05).The frequency ofhypercapnia in PS group of prematures with medium BPD was lower than other two groups(bothP＜0.05).Conclusion Vitamin E can prevent BPD in prematures to some extent,but it may have no effect in treatment ofBPD.

Vitamin E BPD Prematures Clinicaleffect

2017-01-22）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-161

730050 蘭州軍區蘭州總醫院兒科（惠婷婷、王君霞、戴永利、羅德春、郭林梅），ICU（楊玲玲）；陸軍后勤訓練基地衛生隊（齊戈堯）

惠婷婷，E-mail：DXF09381@126.com