交感神經在原發性高血壓發病機制中的作用

方勝林

內蒙古自治區海拉爾鐵路疾病預防控制中心，呼倫貝爾 021000

·綜 述·

交感神經在原發性高血壓發病機制中的作用

方勝林

內蒙古自治區海拉爾鐵路疾病預防控制中心，呼倫貝爾 021000

原發性高血壓發病機制復雜，既有遺傳因素也有環境因素。大量研究表明，大多數原發性高血壓是調控功能紊亂的結果，主要為升壓效應過強，并大于機體平衡血壓的能力。交感神經的緊張性活動、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、腎水鈉潴留是主要的升壓途徑。交感神經的活動是三者聯系的紐帶。目前普遍認為交感神經的異常激活和醛固酮釋放增多是原發性高血壓主要的始動因素。交感神經的異常激活可能部分歸因于交感神經結構改變伴功能加強、交感神經之間固有的相互抑制能力降低等。

原發性高血壓；發病機制；交感神經；醛固酮；異常激活

高血壓是卒中和冠心病發病及死亡的主要危險因素。高血壓患者是慢性病健康維護的重點人群。高血壓防治是世界性公共衛生問題。然而，原發性高血壓(essential hypertension, EH)初發的具體機制目前仍不清晰，這為高血壓的防治工作帶來了困擾。血壓受到神經體液和心血管自主機制的精細調控，正常生理狀態下只能在一定范圍內波動。高血壓的發生是調控功能紊亂的結果，主要歸因于升壓效應過強，強過了機體平衡血壓的能力。交感神經的緊張性活動、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、腎水鈉潴留是主要的升壓途徑。而交感神經的活動是三者聯系的紐帶，其異常激活是EH發病的主要始動因素之一[1]。但交感神經異常激活的機制及發生過程目前仍無從知曉。本文主要提出幾個環境因素相關的交感神經病理生理活動及EH發病的假設。

1 交感神經活性亢進

阻力血管特別是內臟血管的平滑肌的緊張性活動主要依賴交感縮血管神經沖動。腎小管全長包括腎小球旁器都有去甲腎上腺素能神經纖維分布，交感傳出纖維在不改變腎血流動力學的情況下即可增加腎素分泌和腎鈉潴留[2]。已有研究[3]證實，腎交感神經活動在EH發病機制中有關鍵作用。其對高血壓患者實施經導管腎動脈射頻消融腎交感神經3個月后，血壓平均降幅達24/10 mmHg (1 mmHg=0.133 kpa)、12個月后達29/16 mmHg。無論是正常體質量還是肥胖EH患者，腎臟去甲腎上腺素溢出平均升高2～3倍。進一步研究[4]顯示，神經源性高血壓患者去甲腎上腺素高溢出部分緣于交感神經放電頻率增加，部分緣于遞質再攝取障礙，致使突觸間隙去甲腎上腺素濃度升高，放大了刺激效應。

交感神經緊張性增強是大多數EH發病的基礎。但是除了強烈應激反應外，正常生理狀態下交感神經不容易出現過度激活。單純交感神經緊張性增強不足以引發高血壓，必須有其他協同因素存在，如動脈壓力感受器鈍化、交感神經結構改變伴功能加強、交感神經之間固有的相互抑制能力降低、靶器官病變等。EH有一定的遺傳素質，但易感基因變異不是大多數EH的病因，不過血管交感神經纖維支配密度的個體差異可以成為其影響因素，這在一些自發性高血壓大鼠中得到證實[5]。有高血壓家族史的一些年輕患者在早期發展階段表現為血壓溫和升高、交感活性亢進、血漿腎素增多，血流動力學特征類似于防御反應的心血管反應，即骨骼肌的血流分配增加而胃腸和腎的血流分配減少。先天交感神經活性亢進可能是EH病因的一個組成部分。

2 部分交感神經異常活動

神經元不分裂，隨著機體的生長發育，神經組織功能改變不是依賴實質細胞數目增多，而是依賴神經元體積的增加和功能的增強。交感神經存在緊張性分泌，其遞質呈量子釋放。神經元的生長梯度抬升，功能相應增強，遞質釋放增加。生長度高的交感神經單次釋放的遞質量多于生長度低的神經。神經間相互制衡能力隨衰老減弱，機體受到不良應激刺激時，小部分交感神經在適當的緊張壓力負荷和生長因子作用下可發生生長現象，使其生長度高于相隨的其他交感神經，并且功能增強。而交感神經生長是偶然事件，一旦發生不易恢復。腎上腺和腎臟是主要的升壓效應器官。血液中的腎上腺素和去甲腎上腺素主要來自腎上腺髓質，而腎素來自腎單位球旁細胞，均接受交感神經調節。若支配腎上腺髓質的部分交感節前神經或支配腎臟的部分交感節后神經生長度提高，高血壓的發生就較難避免。這是一種交感神經異常激活，其刺激效應隨交感興奮增加相對顯著增強。此外，部分患者在生長發育階段，由于協調神經均衡生長的機制運行不精確，區域性交感神經生長程度相對較高，導致衰老時出現高血壓癥狀。

3 器官或組織生長程度失衡

在生長發育階段，機體各器官在神經內分泌和器官自主機制調控下成比例均衡生長。在復雜的內外環境影響下，如果協調機制運行不良，機體可能出現器官之間的生長程度失衡。肥胖癥便是典型例證，表現為脂肪組織過度生長。約65%～75%EH患者發病與超重或肥胖有關。但是，并非所有的肥胖者都患有高血壓。器官均衡生長是器官功能協調的基礎，生長程度失衡必然伴隨功能失調。尤其是內臟器官之間生長程度不一致可導致多種疾病的發生，高血壓是其中之一。

在超重和肥胖EH患者中，始于交感神經異常激活者占有相當比重。但對于多數以舒張壓低中度升高為特征的患者而言，病變機制傾向水鈉潴留或醛固酮水平升高，主要緣于因增殖或生長而功能增強的脂肪組織的升壓作用。其既可通過脂肪因子直接調節，亦通過興奮交感神經間接調節。脂肪細胞分泌多種脂肪因子調節能量代謝，如廋素。廋素受體和阿黑皮素原-黑皮質素4受體(POMC-MC4R)是脂肪組織興奮交感中樞的介質[6]。對人類[7]和大鼠的研究[8]均表明，瘦素可通過腎上腺皮質細胞廋素受體和胞內鈣依賴途徑獨立于血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)機制直接調節醛固酮合成酶(CYP11B2)的表達并增加醛固酮釋放。其他脂肪細胞因子可能亦有助于醛固酮分泌。脂肪組織通常導致交感緊張溫和增高，而且具有選擇性：心臟交感神經變動不明顯，但腎臟和骨骼肌交感緊張程度增加，增加量不足以減少組織血流，但增多腎交感刺激的腎素分泌和水鈉潴留。

此外，肥胖癥常伴有高血脂，極低密度脂蛋白(VLDL)也被證實可刺激腎上腺球狀帶細胞醛固酮的合成[9]。內臟脂肪組織生長程度高于鄰近器官，可以誘使鄰近器官繼發病變。脂肪組織功能增強，腎上腺球狀帶細胞刺激負荷加重，易誘發組織增生，可在腎上腺形成腫瘤初發的微環境[10]，從而誘發腺瘤。脂肪塊和腎臟之間生長程度不均衡可通過感覺神經網絡介導腎單位微血管擴張、自由基增多[10]，改變腎上皮細胞內的氧化還原狀態，可能使皮質醇激活鹽皮質激素受體(MR)，導致水鈉潴留。

4 衰老相關的交感神經慢性激活

高血壓的發生、進展、維持皆與衰老息息相關。壓力感受器反應遲鈍，細胞外基質沉積、缺乏更新，神經間制衡能力減弱，器官各種損傷累積等都是衰老表現。隨著生理性衰老推進，神經敏感性下降、細胞間相互作用減少，毛細血管網退化、神經失活，疾病遺傳易感性暴露。系統性交感神經相對生長導致的異常激活可能是衰老的機制之一[11]。老年人交感神經慢性激活，從交感中樞到外周器官，交感神經活動增多[12]，使靶器官受損。而慢性腎損傷屬器官病理性衰老，腎單位丟失、所屬交感神經及纖維失活，消弱了神經間相互抑制放電頻率的能力，使交感緊張度自我加強。

5 交感神經緊張度自我加強

電突觸廣泛存在于脊椎動物神經細胞之間，對神經元的生長、分化及生理功能具有重要的調節作用。電突觸有低通濾過的特性，使神經細胞電節律振蕩是電突觸功能之一[13]。電突觸偶聯細胞突觸前動作電位引發突觸后膜電位變化的波形是由大幅衰減的去極化和振幅相對較深、持續時間較長的超極化構成的雙相波。因此，電突觸既有興奮效應也有抑制效應，總體效應依賴于動作電位的特性，通常低頻率時抑制作用占優勢[14]。當電突觸偶聯前動作電位頻率增加，其超極化后電位時程顯著縮短，突觸后膜超極化組分的振幅亦明顯衰減，而去極化組分衰減較少，電傳導的抑制效應減弱。電偶聯的一簇交感神經元同時接受刺激，神經之間可通過電突觸傳導相互抑制，削減動作電位的數量，緩沖交感神經的緊張程度。我們認為，若一簇交感神經元中部分神經失活，削弱了神經相互抑制的能力，接受同樣刺激時，這簇神經緊張度相對提高，呈現激活狀態；特別在應激情況下，神經元動作電位頻率增加到足夠量，電突觸的興奮效應可占優勢，且容易形成相互激動，不斷降低神經間相互抑制的能力，使交感神經的緊張性自我加強，甚至導致強直性緊張。

6 小 結

EH發生機制復雜，遺傳易感性、交感神經系統激活、AngⅡ或醛固酮合成增加、氧化應激、膜離子通道或轉運體異常、血管張力改變、靶器官損傷等各種因素相互影響，使血壓升高[15]。盡管血壓形成和調節的機制非常復雜，但是神經調節的主導作用毋庸置疑，尤其以交感神經系統的調節最為重要。在EH發病機制中，交感神經系統的異常活動亦重要[18]。交感神經異常活動主要緣于神經之間協調能力的消弱。對神經活動相互協同與制約認識的不足限制了我們對慢性病的病理生理機制的闡明，還有待于進一步深入研究。此外，氧化應激是協同血壓波動的重要病理過程[16]。通過NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、內皮型一氧化氮合酶脫偶聯的氧自由基上調AngⅡ受體，減少NO合成、降低NO生物利用度，導致內皮依賴性血管舒張減弱和血管張力加強[17]。EH發病涉及多種因素，但對于個體患者而言往往有主要影響因素。明晰發病機制的整體脈絡，加深對環境危險因素致病的理解，找出患者個體病因的側重點，才能更合理而有效地推進EH的防治工作。

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[本文編輯] 姬靜芳

Effects of sympathetic nerves in the pathogenesis of essential hypertension

FANG Sheng-lin

The Disease Control and Prevention Center of Hailar Railway, Hulunbuir 021000, Inner Mongolia, China

The pathogenesis of essential hypertension is complicated, involving both genetic susceptibility and environmental stimuli. A large number of studies demonstrate that most essential hypertension results from dysfunction of pressure regulation, mainly due to too strong elevated effects, which are stronger than the body's ability to balance blood pressure. The tension of sympathetic nerves, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, and renal water-sodium retention are the main ways of increasing the pressure, and sympathetic nerve activity is the link between the three. It is generally believed that abnormal sympathetic nerve activation and increased release of aldosterone are major initiating factors of essential hypertension. The abnormal activation of sympathetic nerves may be partly due to structural changes of sympathetic nerves coupled with functional enhancement, and the decreased innate ability of mutual inhibition between sympathetic nerves.

essential hypertension; pathogenesis; sympathetic nerve; aldosterone; abnormal activation

2016-08-20 [接受日期] 2017-03-13

方勝林,碩士,主治醫師. E-mail: fsl1997707@sohu.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160828

R 544; R 338

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