抑制一過性食管下括約肌松弛治療胃食管反流病的研究進展

陳宏達 曹燕飛 施一春 張咩慶

抑制一過性食管下括約肌松弛治療胃食管反流病的研究進展

陳宏達 曹燕飛 施一春 張咩慶

胃食管反流病（Gastricesop hag itis reflux diseas，GERD）是臨床最常見的疾病之一，GERD病程較長且極易復發，嚴重影響了生活質量。主要表現為食管癥狀和食管外癥狀，增加發展為Barrett食管及食管癌的危險。從發病機制來看，GERD與食管下括約肌（low esop hag ealsp hincter，LES）功能失調，特別是與一過性食管下括約肌松弛（transit LES relaxation，TLESR）有關。目前抑制TLESR，防止過多的胃內容物反流入食管，避免食管黏膜損傷的治療方法已成為國內外研究的熱點。

胃食管反流病 一過性食管下括約肌松弛 內鏡療法 針灸療法

胃食管反流病（gastricesophagitisreflux diseas,GERD）是一種常見疾病，其發病率在世界范圍內呈逐年上升趨勢，且隨年齡增長而增加，40～60歲為高發年齡[1]。全球不同地區患病率亦不相同，西方國家較高，但我國近年來GERD患病率在逐年升高[2]。燒心和反流是GERD最常見的典型癥狀，有研究發現該癥狀是由病理性食管酸暴露所導致[3]，因此質子泵抑制劑（PPI）是目前治療GERD的主要方法，但當反流癥狀由非酸反流產生或僅部分與酸反流相關時，其治療效果極為有限。根據Meta分析提示服用PPI后進行反流監測，弱酸反流是常見的反流形式，為抑酸治療效果欠佳的重要原因[4]。作為GERD的根本病因，一過性食管下括約肌松弛（transit LES relaxation，TLESR）是指非吞咽情況下食管下括約肌發生自發性松弛，其松弛時間明顯長于吞咽時食管下擴約肌（low esophagealsphincter,LES）松弛，可持續8～10s，并常伴有胃食管反流，其可由進食及胃擴張觸發，而由睡眠、麻醉及迷走神經阻滯終止。侯曉華等[5]的研究發現健康人中35%的TLESR伴隨胃食管反流（gastricesophagitis reflux，GER），而GERD患者則有65%TLESR伴隨GER，GERD患者TLESR出現的頻率較健康人明顯增多。所以在探索GERD的新治療方法方面，如何抑制TLESR防止過多的胃內容物反流入食管正成為近年來的熱點，本文對該領域的研究進展綜述如下。

1 藥物抑制TLESR

主要有γ-氨基丁酸（γ-aminobutiric acid，GABA）受體激動劑類、阿片肽類、NO抑制劑類等，通過抑制迷走神經信號的傳入、迷走神經中樞孤束核和背核間信號傳遞以及迷走神經信號的傳出，抑制TLESR，其中在GABA受體激動劑方面的研究最為突出[6]。GABA受體廣泛存在于孤束核和迷走神經背核中，而孤束核和迷走神經背核是重要的迷走神經感覺和運動核團,主要控制吞咽和TLESR產生。近來在動物實驗中發現GABAB受體激動劑Baclofen可以影響TLESR和反流[7]。臨床研究也得出類似的結論，在健康志愿者和GERD患者中均發現Baclofen可以明顯減少TLESR[8]，可抑制酸和非酸反流[9]。因此GABAB受體的激活可作為抑制迷走神經的興奮，進而減少TLESR的發生靶點。然而Baclofen易引起頭暈、頭痛、嗜睡等中樞不良反應。長期用藥者突然撤藥可誘發癲癇、幻覺等停藥綜合征，且Baclofen的藥物半衰期較短（僅3～4h），限制了其在臨床上的應用[10]。

2 內鏡治療

內鏡下治療的原理是通過改變胃食管交界處解剖或組織結構上的異常來減少反流頻率和反流量。首先，內鏡下熱能射頻治療是目前內鏡下治療GERD的最常用方法。射頻治療針經活檢孔道送達齒狀線附近,刺入食管下端的肌層進行熱燒灼，使肌層纖維化,增加食管下端張力,起到抗反流作用，Leeds等[11]指出，熱能射頻治療可有效改善GERD癥狀、提高生活質量、降低食管酸暴露。吞咽困難、吞咽痛、胸痛及胃輕癱風險，但胃黏膜損傷等是熱能射頻治療常見的不良反應；其次，目前應用較多的無切口胃底折疊術（endoluminal gastroplication，ELGP），內鏡經口咽入路，將賁門附近胃或遠端食管黏膜縫合使之形成皺襞，達到減少反流的目的[12]，如果該治療失敗，還可實施修正版的腹腔鏡胃底折疊術，同時可減少食管炎、食管裂孔疝的發生率，但一項多中心前瞻性研究提示，該手術可在短期內改善GERD癥狀，提高患者生活質量，但研究所納入的文獻缺乏隨機對照試驗，因此未來仍需行隨機對照研究驗證其療效[13]；再次，內鏡下注射治療，于食管下段-賁門局部黏膜下注射生物相容性物質或硬化劑生物聚合物如Enteryn（由8%次乙基乙烯醇共聚物溶于二甲氧硫中形成）通過增加GERD患者靜息時LES靜息壓引起LES膨脹，LES靜息壓和強度增加，賁門部適應胃內壓力變化的能力增強，減少GERD患者的食管酸暴露時間，從而達到治療GERD的目的。行植入治療的大部分患者可停用所用的PPI。但美國食品與藥物管理局（FDA）報告了注射Enteryn導致死亡的案例，故FDA告誡停止使用Enteryn治療GERD[14]；最后，近年來還出現了Medigus SRS內鏡系統、LinX抗反流系統以及LES-EST等新型內鏡治療CERD的方法，其近期效果顯示可以改善反流、減少藥物依賴。但在這些技術變成治療GERD的主要方法之前，其安全性、有效性、持久性及費用等方面均需經過全面的評價。

3 手術治療

外科治療的適應證：如果采用正規內科藥物治療無效或反復出血，嚴重的反流伴食管裂孔疝、合并反復發生肺炎、Barrett食管可疑惡變者，可以選擇外科抗反流手術或施行腹腔鏡下胃底折疊術。目的是為降低反流，增進食管排空速度，減低胃酸及解除食管梗阻。手術及內鏡治療主要適用于食管瘢痕狹窄（可行擴張術或手術糾正術）以及內科治療無效的患者腹腔鏡下胃底折疊術則是治療 GERD的經典術式[15]。有研究顯示[16-17]，胃底折疊術除能有效增加食管下段壓力外,還能使TLESR發生率降低50%，并使TLESR伴反流的發生率由47%降至17%，其機制為胃底成形術可以在食管下括約肌周圍建立高壓區，可降低賁門緊張度，從而降低因胃張力增高而誘發TLESR的發生率。但是采用胃底折疊術治療容易出現因折疊術加強過度導致的對吞咽誘發的LES松弛的影響。

4 中醫針刺治療

祖國醫學認為，足三里是足陽明胃經的合穴，又為下合穴，善治胃腑病證。針刺足三里、中脘，具有和胃降逆、理氣止痛作用。太沖為肝之原穴，具有疏肝行氣、解郁之功效；內關、公孫為八脈交會穴，具有開胸和胃之功效。諸穴合用，共奏疏肝理氣、降逆和胃之效，達到治療胃食管反流病的作用。葛立軍等[18]分別針刺足三里、內關、中脘、太沖等穴，梁波等[19]針刺中脘不同組穴，來治療胃食管反流病，皆顯著改善臨床癥狀，降低復發率。其中醫理論基礎為“經絡內屬臟腑,外絡于肢節”。林晗等[20]針刺足三里發現能提高難治性GERD患者LES靜息壓，增加LES長度，提高食管體部整體蠕動壓力及完整性，提高正常吞咽所占比例。陳姍姍等[21]電刺激足三里發現能提高難治性GERD患者的LESP，加強其食管胃交界處的抗反流屏障。動物實驗發現電針刺貓足三里穴可以增加食管體部的運動和LES靜息壓，同時抑制胃擴張所致的TLESR[22]，針刺足三里穴對包括食管在內的整個消化系運動功能具有良性調節作用，這取決于機體的原先機能狀態及針刺的刺激強度[23]，可減少TLESR的發生，而不會影響吞咽誘發的下食管括約肌松弛。因此針刺治療可能為GERD患者提供一種新的治療手段。有學者認為其作用的發揮與神經-體液因素有關[24]。有研究報道電針刺調節狗胃液分泌的實驗中發現膽堿能神經阻斷后電針刺的效應消失[25]。在研究大鼠胃運動的實驗中，迷走神經切斷或阿托品阻斷可使電針的效應大部分消失[26]，因此認為針刺足三里穴的傳出途徑是迷走神經。針刺足三里穴對周圍神經的刺激產生針感沖動,激發相關的副交感神經,傳入相應的各級中樞,通過軀體神經-下丘腦（腹內側）-延髓（迷走背核復合體）-迷走神經-食管中樞調控機制而進行綜合性調節活動,恢復LES正常生理功能[27]。

相對于采用手術、藥物方法抑制TLESR，針刺治療中醫特色顯著,療效突出,無明顯的不良反應，易為患者所接受,為胃食管反流病治療提供了一種新的選擇，但其具體作用機制仍需進一步闡明。

[1]Martin-de-Argila C,Martinez-Jimenez P.Epidemiologicalstudy on theincidence ofgastroesophagealreflux disease symp toms in patients inacute treatmentwith NSAIDs[J].Expert Rev GastroenterolHepatol,2013,7(1):27-33.

[2]中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組.2014年中國胃食管反流病專家共識意見[J].中華消化雜志,2014,34(10):649-661.

[3]Lee D,Lee K J,Kim K M,etal.Prevalence ofasymp tomatic erosive esop hag itis and factors associated with symp tom presentation oferosive esop hagitis[J].Scand J Gastroenterol,2013,48(8): 906-912.

[4]陳旻湖.重視GERD癥狀診斷,完善GERD診療流程[J].浙江醫學, 2015,37(23):1883-1884.

[5]查慧,謝小平,侯曉華.胃食管反流病患者酸反流與食管運動功能障礙的關系[J].胃腸病學,2006,11(1):41-44.

[6]吳登峰,黃中華,陳思杰等.聯合應用巴氯芬、埃索美拉唑和莫沙必利治療難治性胃食管反流病的療效[J].胃腸病學,2014,(12):725-729.

[7]Boeckxstaens G E,Denison H,Jensen J M,et al.Translational g astrointestinal pharmacolog y in the 21st century:'the lesog aberan story'[J].Current Op inion in Pharmacolog y,2011,11(6): 630.

[8]Cossentino MJ,Mann K,Armb ruster S P,etal.Randomised clinical trial:the effect of baclofen in patients with g astro-oesop hagealreflux--a randomised p rosp ective study[J].Alimentary Pharmacolog y&Therap eutics,2012,35(9):1036-1044.

[9]Tsoukali E,Sifrim D.The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton Pump Inhib itor Failure,Has Dust Settled?[J].Journal of Neurog astroenterology&Motility,2010,16(3):258-264.

[10]Lehmann A.GABAB receptors as d rug targ ets to treatgastroesophag ealreflux d isease[J].Pharmacol Pharmacol Ther,2009, 122(3):239-245.

[11]Leed s S,Reavis K.End olumenaltherap ies for g astroesophag eal reflux d isease[J].Gastrointest End osc Clin N Am,2013,23(1): 41-51.

[12]Tokud ome K,FunakiY,SasakiM,etal.Efficacy ofendoluminalg astroplication in Jap anese p atients with proton pump inhib itorresistant,non-erosive esop hagitis[J].World J Gastroenterol, 2012,18(41):5940-5947.d oi:10.3748/wjg.v18.i41.5940.

[13]BellR C,Mavrelis P G,Barnes WE,etal.A prosp ective multicenter registry ofpatients with chronic g astroesophagealreflux d isease receiving transoralincisionless fundop lication[J].J Am CollSurg,2012,215(6):794-809.

[14]Chen D,Barber C,Mc Loughlin P,et al.Systematic review of endoscopic treatments for gastro-oesophag ealreflux disease [J].Br J Surg,2009,96(2):128-136.

[15]Zhao H CH.Recent ad vances in the treatment of gastroesophagealreflux disease[J].The rationaluse ofdrug s,2010,8 (1):37-41

[16]Toporowska-Kowalska E,G?bora-Kowalska B,Fendler W,etal. Diagnosis of gastroesophageal reflux and anti-reflux procedures among p olish children with g astrostomies:a 10-year nationwid e analysis[J].Europ ean Journalof ClinicalNutrition,2013, 67(11):1169-1174.

[17]Holloway R H,Downton J,Mitchell B,et al.Effect of cisapride on p ostprand ial g astro-oesop hag eal reflux[J].Gut,1989,30: 1187-1193.

[18]葛力軍,賈如,李季委.針灸治療肝胃不和型胃食管反流病21例[J].中國中醫藥科技,2009,16(2):137.

[19]梁波,賀劍波,劉漢平.針刺中脘不同組穴治療胃食管反流病的臨床觀察[J].中華中醫藥學刊,2010,28(3):564-566.

[20]林晗,孫菁,袁耀宗,等.針刺治療難治性胃食管反流病食管動力療效評價[J].中華消化雜志,2014,34(10):662-665.

[21]陳姍姍,呂賓,趙靚,等.體表穴位電刺激對45例難治性胃食管反流病患者食管動力的影響[J].中華消化雜志,2016,36(4):246-250.

[22]楊靜,王馳.電針貓“足三里”穴抑制胃擴張所致的一過性下食管括約肌松弛[J].針刺研究,2011,36(6):423-427.

[23]TatewakiM,Harris M,Uemura K,etal.Dualeffects ofacupuncture on g astricmotility in conscious rats[J].Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol,2003,285(4):R862-872.

[24]常小榮,嚴潔,易受鄉,等.電針“足三里”對大鼠胃電及腦腸肽的影響[J].中國針灸,2004,24:124-126.

[25]Zhou L,Chey WY.Electric acupuncture stimulates non-parietal cellsecretion ofthe stomach indog[J].Life Sci,1984,34:2233-2238.

[26]Liu J H,Yan J,Yi S X,et al.Effects of electroacupuncture on gastric myoelectric activity and sub stance P in the dorsalvagal complex ofrats[J].Neuroscience Letters,2004,356(2):99-102.

[27]王禮建,周呂,王瑞.電損毀延髓最后區對犬消化間期移行性復合運動的作用[J].中華醫學雜志,2000,80(10):764-768.

2016-06-21）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-935

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張咩慶，E-mail：315776744@qq.com