全球慢性腎臟病患病率評(píng)估的局限性

孫 柯， 梅長(zhǎng)林

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科，中國(guó)人民解放軍腎臟病研究所，上海 200003

·綜述·

全球慢性腎臟病患病率評(píng)估的局限性

孫 柯， 梅長(zhǎng)林*

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科，中國(guó)人民解放軍腎臟病研究所，上海 200003

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的疾病，目前主要根據(jù)腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常來(lái)定義，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)來(lái)評(píng)估。但CKD患病率的評(píng)估在不同國(guó)家間差異很大，影響因素很多。因此，本文就CKD患病率差異的影響因素作一綜述，并進(jìn)一步提出改進(jìn)方法，以更準(zhǔn)確地評(píng)估GFR，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)部分CKD患者更精準(zhǔn)的CKD分期。

慢性腎臟病；腎小球?yàn)V過(guò)率；研究進(jìn)展

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的防治已經(jīng)成為全球所面臨的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)的流行病學(xué)調(diào)查[1-8]數(shù)據(jù)顯示，慢性腎臟病的患病率有明顯的上升趨勢(shì)，因此CKD被描述為一種全球流行病。這一結(jié)論與2002年由美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的腎臟病患者預(yù)后和生存質(zhì)量指南(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI)定義的CKD分類(lèi)和分期相關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，其基本概念是根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行疾病的預(yù)防和采取相應(yīng)的治療策略。而當(dāng)前CKD分類(lèi)系統(tǒng)與這種新興的倡議相對(duì)立，CKD是一種全球的流行病這一概念應(yīng)該被重新考慮。因此，本文探討了采用估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)來(lái)診斷CKD以及使用KDOQI定義的CKD分類(lèi)和分期標(biāo)準(zhǔn)判斷全球CKD患病率存在的不足。

1 CKD的定義和分期

各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)正常或不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常、影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降超過(guò)3個(gè)月稱(chēng)為CKD。目前國(guó)際公認(rèn)的CKD分期根據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)制定的指南分為1～5期。該分期方法把GFR正常[≥90 mL/(min·1.73 m2)]的CKD稱(chēng)為CKD1期，其目的是為了早期識(shí)別和防治CKD；將終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)的診斷放寬到GFR<15 mL/(min·1.73 m2)，有助于晚期慢性腎衰竭(chronic renal failure, CRF)的及時(shí)診治。目前在流行病學(xué)中研究CKD的流行率取決于受檢人群的臨床特征和用于定義及診斷CKD方法[1-2,4-10]，其中評(píng)估GFR的方法影響臨床對(duì)CKD的流行病學(xué)理解。

2 目前對(duì)CKD患病率的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

目前廣泛接受由KDOQI9和KDIGO11定義的CKD評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性地估計(jì)CKD(包括1～5期)的全球患病率為3%～18%[2,4-5,7-8,10]。其中，研究結(jié)果顯示在大于40歲人群中，女性診斷為CKD的概率明顯大于男性。2010年，在32個(gè)國(guó)家的CKD 1～5期的標(biāo)準(zhǔn)化流行率的全面分析中發(fā)現(xiàn)成年男性患CKD占10.4%，女性占11.8%[5]。這32個(gè)國(guó)家的人口約占全球成年人口的49%，而全球大約有5億人患CKD，這些患者中約有2.36億例(48%)eGFR小于60 mL/(min·1.73 m2)，從而進(jìn)入到定義的CKD 3～5期，而且在這些人群中50%的個(gè)體年齡大于60歲[6]。

此外，CKD患病率的評(píng)估在不同國(guó)家有很大差異[2,5,10-11]。例如，一次綜合調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國(guó)47 204名成年人中CKD的發(fā)病率為10.8%，但其中只有15%的患者處于CKD 3～5期，而且80%處于CKD 3A期的患者無(wú)白蛋白尿[11]。歐洲各國(guó)的CKD患病率也有很大的不同，研究[2,9]發(fā)現(xiàn)挪威的CKD患病率為3.3%，德國(guó)東北部為17.1%，波蘭為5.8%。但是CKD的風(fēng)險(xiǎn)因素如肥胖或糖尿病也只能解釋部分的異質(zhì)性。然而，上述研究中診斷為CKD的患者沒(méi)有嚴(yán)格按照持續(xù)3個(gè)月的GFR<60 mL/(min·1.73 m2)的標(biāo)準(zhǔn)，這樣會(huì)導(dǎo)致對(duì)全球CKD患病率的高估；其他的人口和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，包括年齡、收入、遺傳易感性、農(nóng)村與城市居住條件、飲食狀況、氣候、傳染病、污染和環(huán)境都可能在不同程度上影響全球CKD患病率的評(píng)估[9,12]。因此，目前全球CKD患病率的評(píng)估可能并不能準(zhǔn)確反映全球CKD的負(fù)擔(dān)情況。

3 腎小球功能的評(píng)估

GFR是反映腎小球?yàn)V過(guò)的靈敏指標(biāo)及CKD分期的主要依據(jù)。GFR是通過(guò)測(cè)定某種濾過(guò)標(biāo)志物的濾過(guò)率得到的，這些標(biāo)志物需要具有特定的生理特征：在血漿中游離(不與蛋白質(zhì)結(jié)合)，能夠自由通過(guò)腎小球并完全過(guò)濾，既不被腎小管分泌也不被吸收，僅由腎臟排泄并且相當(dāng)容易在血漿和(或)尿液中測(cè)量。尿菊粉清除率是測(cè)定GFR的經(jīng)典金標(biāo)準(zhǔn)[13]，但此測(cè)定法過(guò)程繁瑣，且易受干擾，在臨床工作中難以作為常規(guī)檢測(cè)方法。碘海醇和碘酞酸鹽血漿清除率的測(cè)量也被用于估計(jì)GFR，在中小型隊(duì)列研究中已被用于臨床試驗(yàn)，但是這一方法也存在一定缺陷，例如需要持續(xù)數(shù)小時(shí)收集血漿樣本，由于不夠簡(jiǎn)便及花費(fèi)巨大也不適用于較大的流行病學(xué)研究。

RENIS(renal iohexol clearance survey)和BIS(berlin initiative study)兩個(gè)試驗(yàn)很好地證明了用不同的方法來(lái)評(píng)估GFR會(huì)造成CKD患病率的很大不同。RENIS通過(guò)研究來(lái)自挪威的心血管疾病發(fā)生率較低的50～62歲的人群的單個(gè)樣品的血漿碘海醇清除率來(lái)評(píng)估m(xù)GFR(measured glomerular filtration rate)[14-15]。根據(jù)碘海醇清除率評(píng)估的mGFR來(lái)評(píng)估CKD的患病率非常低(2.12%)，但是兩種計(jì)算eGFR的方程即腎臟疾病飲食的修改(MDRD)研究方程和慢性腎臟疾病流行病學(xué)合作(CKD-EPI)方程來(lái)檢測(cè)mGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的能力非常差。BIS也使用碘海醇清除率評(píng)估歐洲老年患者(平均年齡79歲)的GFR[5,16]，通過(guò)血漿碘海醇清除率以評(píng)估CKD的患病率[定義為GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]顯著高于基于eGFR方程(如MDRD或CKD-EPI)評(píng)估的CKD患病率，在570例個(gè)體中通過(guò)碘海醇血漿清除率、MDRD和CKD-EPI公式評(píng)估CKD的流行率分別為47.9%、27.7%、30.2%[16]。

CKD患病率的估計(jì)取決于評(píng)估GFR的方法。目前認(rèn)為，使用菊粉、碘海醇或碘酞酸鹽清除率來(lái)估計(jì)mGFR能更準(zhǔn)確地了解CKD的患病率。雖然目前用藥物的血漿或尿清除率評(píng)估m(xù)GFR觀察性研究的數(shù)量仍然很少，不能得出確切的結(jié)論，以及GFR測(cè)量的不便和操作的成本問(wèn)題阻礙了mGFR的廣泛應(yīng)用，但我們認(rèn)為用eGFR或mGFR對(duì)CKD患病率判斷有很大的不同。

4 目前eGFR評(píng)估存在的問(wèn)題

通過(guò)測(cè)定內(nèi)源性標(biāo)志物血液濃度，并根據(jù)相關(guān)公式計(jì)算eGFR是臨床指南所推薦并在臨床、流行病學(xué)研究中廣為應(yīng)用的腎功能的評(píng)估方法。臨床實(shí)踐中兩種最常用的用于評(píng)估eGFR的生物標(biāo)志物是血清肌酐和血漿半胱氨酸蛋白酶抑制劑C。流行病學(xué)研究這些生物標(biāo)志物需要考慮3個(gè)潛在的問(wèn)題：確保實(shí)驗(yàn)室間生物標(biāo)志物測(cè)定的一致性；非GFR決定因素的干擾；生物標(biāo)志物生理或病理狀態(tài)下的生物濃度變化。

4.1 生物標(biāo)志物測(cè)定的校準(zhǔn) 生物標(biāo)志物測(cè)定的校準(zhǔn)是研究CKD在一般人群中流行的基礎(chǔ)。任何給定樣品中的血清肌酐水平可以因不同的測(cè)定方法而變化。例如，使用兩種不同的肌酐測(cè)定方法分析單個(gè)患者的相同樣品也會(huì)有差異[17-18]。雖然測(cè)量單個(gè)患者的血清肌酐差異是可以被忽略的，但是研究者必須清楚地認(rèn)識(shí)到測(cè)定的肌酐讀數(shù)是用于eGFR方程的，在這些方程中血清肌酐值的價(jià)值為指數(shù)級(jí)[17]，此時(shí)本來(lái)微小的差異將被放大。因此在大樣本人群中評(píng)估CKD的流行率時(shí)這種差異是巨大的，從而影響對(duì)CKD流行率的判斷。過(guò)去十年，臨床已經(jīng)在血清肌酐的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定中取得了顯著進(jìn)展[19]。臨床推薦制造商把同位素稀釋質(zhì)譜(isotope dilution mass spectrometry, IDMS)作為血清肌酐測(cè)定的參考方法，其中IDMS的測(cè)定是可追蹤的[20]。IDMS可追蹤分析的主要優(yōu)點(diǎn)是用于1個(gè)IDMS追蹤測(cè)定的eGFR方程可以在任何其他IDMS可追溯測(cè)定中使用[16,19,21-23]。引入的IDMS校準(zhǔn)已經(jīng)從一定程度上解決了血清肌酐讀數(shù)的可靠性問(wèn)題，但使用eGFR來(lái)評(píng)估流行病學(xué)研究中CKD患病率仍然存在問(wèn)題。雖然有些研究使用IDMS來(lái)測(cè)量血清肌酐，但目前并沒(méi)有直接校準(zhǔn)血清肌酐到質(zhì)譜標(biāo)準(zhǔn)，而是間接通過(guò)比較IDMS可追蹤測(cè)定重新計(jì)算血清肌酐水平[24-25]。此外，不是所有研究都認(rèn)為IDMS校準(zhǔn)已經(jīng)足夠準(zhǔn)確，即使是制造商已經(jīng)確認(rèn)校準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，有些學(xué)者仍然質(zhì)疑一些校準(zhǔn)測(cè)定，尤其是Jaffe測(cè)定[26]。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C測(cè)定和相關(guān)方程也可以受校準(zhǔn)問(wèn)題的影響[27-28]。通過(guò)質(zhì)譜法測(cè)定半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的困難已經(jīng)阻礙了研究可靠的質(zhì)譜參考標(biāo)準(zhǔn)[29]，但是2010年國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)已經(jīng)從國(guó)際上認(rèn)證參考物質(zhì)RM-DA471/IFCC用于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的測(cè)定，并且可用于所有制造業(yè)的測(cè)定[13]。

4.2 非GFR相關(guān)因素的影響 非GFR相關(guān)因素影響生物標(biāo)志物的測(cè)定時(shí)也會(huì)影響CKD流行率的評(píng)估。其中血肌酐與體內(nèi)肌肉總量關(guān)系密切，肌肉質(zhì)量過(guò)多或過(guò)少都會(huì)影響肌酐的水平，從而影響GFR的評(píng)估[16,30]。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C雖然不受肌肉質(zhì)量的影響，但受其他非GFR決定因素的影響，如肥胖、慢性炎癥、糖尿病、吸煙和甲狀腺功能異常(甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn))。這些因素也是心血管危險(xiǎn)因素，說(shuō)明半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的濃度水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3,31-35]。

4.3 生物標(biāo)志物的影響因素 血清肌酐濃度可以在一些飲食因素，例如攝入熟紅肉或其他含有肌酐的食物和晝夜節(jié)律的影響下發(fā)生周期性波動(dòng)。非GFR決定因素每天都會(huì)有自然的變化，例如食物(特別是肉類(lèi))的攝入或藥物的服用(如西咪替丁和甲氧芐啶)都會(huì)影響腎小管的肌酐分泌從而影響血清肌酐水平。這些因素也是eGFR誤算的重要原因，特別是在僅通過(guò)測(cè)量血清肌酐判斷是否存在CKD的情況下。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C也有晝夜節(jié)律的變化，但目前未發(fā)現(xiàn)半胱氨酸蛋白酶抑制劑C濃度受到食物攝取的影響[36]。

5 如何正確評(píng)估患者是否存在CKD

5.1 選擇正確的GFR計(jì)算公式 在介紹1999年的MDRD研究方程式之前[37]，C-G方程是最常見(jiàn)的用于估計(jì)肌酐清除率的方程，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有將其作為估計(jì)GFR的方法[38]。當(dāng)用C-G方程來(lái)評(píng)估CKD患者的CKD患病率時(shí)，因?yàn)闇y(cè)量的血清肌酐沒(méi)有經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，以及在方程中包含患者的體質(zhì)量這一因素，導(dǎo)致肥胖人群肌酐清除率被過(guò)度估計(jì)[39]。而MDRD和CKD-EPI方程可以與IDMS標(biāo)準(zhǔn)化肌酐值一起使用，通過(guò)去除體質(zhì)量的影響從而改進(jìn)了C-G方程的計(jì)算[22,37]。雖然MDRD和CKD-EPI方程不是通過(guò)內(nèi)源性肌酐清除率來(lái)估計(jì)GFR，其仍然不是估計(jì)肥胖人群中的GFR的最佳方法[40-41]。此外，目前已經(jīng)確認(rèn)MDRD方程會(huì)低估正常或接近正常患者的GFR值[(60～100)mL/(min·1.73 m-2)][17,42]。MDRD方程引起GFR的低估會(huì)導(dǎo)致流行病學(xué)研究中CKD流行率的評(píng)估過(guò)高，這就是自2009年以來(lái)CKD-EPI方程被提倡的重要原因[22]。MDRD和CKD-EPI方程的主要區(qū)別是肌酐濃度的指數(shù)級(jí)別，與MDRD方程不同，相對(duì)于其中的血清高肌酐濃度，CKD-EPI方程將較低的指數(shù)應(yīng)用于低記錄的血清肌酐值[對(duì)于男性，<61.9 μmol/L(或<9 mg/L))；對(duì)于女性，<79.6 μmol/L(或<7 mg/L)]。此外，CKD-EPI方程的系統(tǒng)偏差明顯低于其他方程，這使得它相對(duì)于其他方程在評(píng)估流行病學(xué)研究中CKD的患病率方面更加準(zhǔn)確。

當(dāng)應(yīng)用不同的eGFR公式于不同年齡的人群中評(píng)估的CKD患病率也會(huì)有很大差異，這在大樣本的流行病學(xué)研究中是一個(gè)非常嚴(yán)峻的難題。無(wú)論用尿或血漿清除率或其他可用的eGFR方程之一以評(píng)估GFR無(wú)疑會(huì)影響在任何給定人群中CKD的流行率的判斷。因此，應(yīng)選擇適用于每個(gè)階段人群的正確的公式。

5.2 避免假陽(yáng)性 流行病學(xué)研究由于重復(fù)測(cè)量十分耗時(shí)和價(jià)格昂貴，往往根據(jù)參與者一次測(cè)量的GFR來(lái)估計(jì)CKD的患病率，然而這些“單次測(cè)試”研究未能遵守KDIGO指南上診斷CKD需要3個(gè)月的持續(xù)時(shí)間的要求[43]。以“一次性”測(cè)試的eGFR來(lái)診斷CKD的假陽(yáng)性率約30%，甚至高于白蛋白尿[44-46]。事實(shí)上，任何流行病學(xué)研究?jī)H使用單一eGFR或蛋白尿的測(cè)定以判斷CKD的患病率很可能引起誤導(dǎo)。在確定初始測(cè)量時(shí)間之后間隔相應(yīng)的時(shí)間重復(fù)測(cè)量eGFR是必要的，這有利于確診CKD并評(píng)估CKD的進(jìn)展，以避免發(fā)生假陽(yáng)性[44]。假陽(yáng)性也可能出現(xiàn)在其他情況下，例如許多流行病學(xué)研究沒(méi)有控制飲食的影響，特別是蛋白質(zhì)攝入量對(duì)腎功能的影響。長(zhǎng)期低蛋白飲食在老年人群中很常見(jiàn)，這很容易引起生理GFR的降低，這種降低是正常生理的表現(xiàn)，并不是真正的腎功能損害的表現(xiàn)，但是會(huì)引起對(duì)老年人口CKD患病率的錯(cuò)誤判斷。在正常人群中，蛋白攝取量是mGFR的主要決定因素，攝入大量肉質(zhì)蛋白不僅會(huì)使血清肌酐水平迅速升高，而且會(huì)使eGFR下降。因此，在根據(jù)肌酐濃度來(lái)判斷GFR時(shí)，必須控制飲食，否則會(huì)引起假陽(yáng)性。

6 總結(jié)及展望

目前的一些流行病學(xué)的研究無(wú)法精確地評(píng)估全球CKD的患病情況。這其中存在很多問(wèn)題影響CKD患病率的判斷，包括eGFR估計(jì)公式的準(zhǔn)確性、生物標(biāo)志物校準(zhǔn)的問(wèn)題、GFR計(jì)算公式、假陽(yáng)性問(wèn)題(尤其僅靠單次測(cè)試結(jié)果來(lái)判斷CKD)，在人群研究中缺乏對(duì)白蛋白尿的持續(xù)評(píng)估以及非隨機(jī)選擇的參與者調(diào)查。基于以上因素，我們認(rèn)為以目前的條件無(wú)法對(duì)全球CKD患病率進(jìn)行精確評(píng)估，事實(shí)上目前的很多研究高估了全球CKD的負(fù)擔(dān)，各種問(wèn)題的累積影響可能意味著全球CKD的流行率被高估了超過(guò)50%[47]。通過(guò)測(cè)定內(nèi)源性標(biāo)志物血濃度，并根據(jù)相關(guān)預(yù)測(cè)公式計(jì)算eGFR是臨床指南所推薦并在當(dāng)前臨床、流行病學(xué)研究中廣為應(yīng)用的腎功能的評(píng)估方法。在目前的醫(yī)療條件下選擇適用于每個(gè)階段人群的正確公式并避免假陽(yáng)性錯(cuò)誤，才能達(dá)到對(duì)CKD的準(zhǔn)確診斷及分期。改進(jìn)CKD的識(shí)別和分類(lèi)方法能更好地理解這個(gè)常見(jiàn)疾病，在目前條件下雖然通過(guò)血漿清除率等方法來(lái)測(cè)量GFR需要耗費(fèi)較大的成本以及時(shí)間，但是上述方法有助于更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的腎功能，從而能更準(zhǔn)確地掌握全球CKD的流行情況。當(dāng)然，目前的研究方法還非常有限，腎內(nèi)科醫(yī)師及流行病學(xué)專(zhuān)家需要進(jìn)一步探索既方便、經(jīng)濟(jì)又準(zhǔn)確的識(shí)別CKD的方法，在今后的流行病學(xué)研究中對(duì)CKD的流行率有更準(zhǔn)確的判斷。

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The limitations of the prevalence assessment of global chronic kidney disease

SUN Ke, MEI Chang-lin*

Kidney Disease Institute of PLA, Department of Nephrology, Changzheng Hospital, Navy Military Medical University, Shanghai 200003, China

Chronic kidney disease (CKD) is currently defined by renal structural or functional abnormalities and is primarily assessed by glomerular filtration rate (GFR). It’s currently considered a common disease worldwide. However, the prevalence assessment of CKD varies greatly among different countries, and the influencing factors are many. Therefore, this article reviews the factors influencing the prevalence of CKD, and proposes improvement methods to assess GFR more accurately, so as to achieve more accurate CKD staging for some CKD patients.

chronic kidney disease; glomerular filtration rate; research progress

2017-05-04接受日期2017-10-14

國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃(2016YFC0901502). Supported by National Key Research and Development Plan of China(2016YFC0901502).

孫 柯，碩士，住院醫(yī)師. E-mail: 18817365158@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81818043, E-mail: chlmei1954@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170354

R 692

A

[本文編輯] 廖曉瑜，賈澤軍