AQP4與多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、同心圓性硬化的關系

張亞倩， 黃 朔， 姜 威， 荊孝忠綜述， 董 銘， 于 澎審校

AQP4與多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、同心圓性硬化的關系

張亞倩1， 黃 朔1， 姜 威1， 荊孝忠1綜述， 董 銘1， 于 澎2審校

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)、同心圓性硬化(Baló’s concentric sclerosis，BCS)均屬于中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，但它們三者之間的相互關系一直存在爭議。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)是中樞神經系統中最主要的水通道蛋白，其功能是調節水平衡，并與腦水腫的形成有密切關系。因NMO病變中出現AQP4缺失并可檢測到AQP4抗體(aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)，據此將NMO與MS鑒別開來。近期發現BCS病變中也出現AQP4缺失，故本文就AQP4與MS、NMOSD、BCS的關系進行闡述。

1 AQP4在中樞神經系統的分布及功能

AQP4是中樞神經系統中表達最豐富的雙向水通道蛋白。AQP4主要由星形膠質細胞和室管膜細胞表達，特別是在血-腦屏障等與血管直接接觸的星形膠質細胞中呈高表達[1]。這種蛋白質的非均勻分布在液體的交換中起著重要作用。在腦中，AQP4廣泛分布于前腦、間腦、中腦、小腦、腦干等部位，原位雜交顯示AQP4 mRNA在側腦室和導水管的室管膜細胞、脈絡叢上皮、軟腦膜、下丘腦、視上核、海馬齒狀回和小腦Purkinje細胞均有顯著表達。在脊髓中，AQP4除了在血管周圍呈高度表達外，在灰質中與神經元胞體和突觸直接接觸的膠質細胞足突也有豐富的表達[2，3]。總之，AQP4主要在水轉運位點呈高度表達及其對水通透的高度選擇性，表明其在中樞神經系統中的重要作用是在膠質細胞、血、腦脊液間進行水的調節，從而維持中樞神經系統的水鹽平衡。同時AQP4通過調節水平衡和離子穩態在神經信號傳導中也發揮著作用[4]。

2 AQP4與MS、NMOSD

MS是中樞神經系統免疫性炎性脫髓鞘疾病，臨床上時間多發性和空間多發性是其主要特征。NMO是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與AQP4-IgG相關，是不同于MS的獨立疾病實體。NMO臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為特征表現。2015年國際NMO診斷小組(the International Panel for NMO Diagnosis，IPND)制定了新的NMOSD診斷標準，取消了NMO的單獨定義，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。自此，NMO與NMOSD統一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病譜[5]。

Misu等對NMO、MS、腦及脊髓梗死、正常對照組的脊髓和髓質病灶的AQP4分布進行了免疫組織病理學研究[6]。該研究發現，在67個急性和慢性NMO病變中，有60個病變表現出AQP4免疫反應活性喪失，但在MS病變中卻沒有發現該現象；有意思的是：MS在活動性脫髓鞘或髓鞘再生的病變中心以及周圍的白質病變中AQP4表達增加。另一個研究小組Roemer等[7]對9例NMO、13例MS、9例腦梗死、5例正常對照組患者的中樞神經系統病變組織中的AQP4免疫反應活性進行了分析和比較，發現在NMO中，所有病灶均表現出明顯的AQP4缺失，與脫髓鞘活動的階段、組織壞死的程度及病變的部位無關；但是與Misu等不同的是，Roemer等發現：在MS中，AQP4的免疫反應活性與脫髓鞘活動階段是相關的，在活動階段病變中AQP4免疫反應活性增強，在非活動階段病變中AQP4免疫反應活性喪失。這些研究表明，NMO與MS的區別在于活動性脫髓鞘病灶中是否存在AQP4的缺失。

3 AQP4與BCS

BCS即Balo病，是一種少見的中樞神經系統白質脫髓鞘性疾病，可能為MS的一種亞型或一種獨立的疾病[8]。最近，Matsuoka等[9]通過4例BCS患者尸檢，對同心圓病變處AQP4的表達進行了免疫組織病理學研究，研究表明，全部BCS病例均顯示，在所有活動性同心圓病變的髓鞘脫失環和髓鞘未脫失環中，均有大量的AQP4損失，其血管周圍T細胞成套，但血管周圍無免疫球蛋白沉淀物或補體。他們的發現表明：AQP4損失既會出現在NMO病變中，也會出現在BCS病變中，提示NMO和BCS或有某種與AQP4相關的共同發病機制。

4 討 論

MS、NMOSD、BCS三者之間的關系一直以來存在許多爭議。之前，長期認為NMO為MS的一種亞型，直到2004年AQP4-IgG在NMO患者體內被發現[10]。隨后，研究證實幾乎所有NMO病變時出現AQP4缺失表現，MS病變則無AQP4缺失表現，反而表現為AQP4表達增加[11，12]，也有研究表明一些MS病變出現與疾病發展階段相關的AQP4缺失[7]。目前認為，通過檢測AQP4-IgG可將NMO與MS鑒別開來。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進一步對NMOSD進行分層診斷，分為AQP4-IgG陽性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應的診斷細則[5]。AQP4-IgG讓我們重新認識了NMO，但對于AQP4-IgG陰性的NMOSD的發病機制尚不明確[13]。有研究表明AQP4基因敲除可顯著減少細胞毒性腦水腫模型的液體積聚，相反，血管源性水腫源于一種不依賴AQP4的血腦屏障通透性增高機制，導致細胞外液體積聚，AQP4則有助于消除細胞外液體[14～17]。最近提出不依賴抗體的假說[9，18～20]，伴有APQ4丟失的膠質病可能通過加重血管源性水腫導致組織損傷及減輕細胞毒性水腫改善組織損傷，從而導致髓鞘脫失和髓鞘保留的交替帶。既往很少將NMOSD與BCS一起進行討論，BCS病變出現AQP4表達減少以及一些NMOSD合并BCS的病例報道[20]，提示BCS與NMOSD之間可能存在一些相似之處。目前尚無AQP4-IgG陽性的BCS病例報道[18]，BCS與AQP4-IgG陰性的NMOSD可能存在一種相似的不依賴AQP4抗體而導致AQP4缺失的發病機制，尚有待進一步研究。

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1003-2754(2017)09-0857-02

R744

2017-05-28；

2017-08-20

(1.吉林大學第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學第二醫院 眼科中心眼底病科，吉林 長春 130041)

董 銘，E-mail：neuromdong@163.com；于 彭，E-mail：89522700@qq.com