幽門螺桿菌與動脈粥樣硬化性腦梗死相關性研究進展

孫 琰， 滿玉紅， 毛西京綜述， 于挺敏審校

幽門螺桿菌與動脈粥樣硬化性腦梗死相關性研究進展

孫 琰， 滿玉紅， 毛西京綜述， 于挺敏審校

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)是革蘭氏陰性微需氧菌，多于青少年時期經糞-口或口-口途徑感染，并長期存在于胃黏膜，導致機體長期慢性炎癥反應。1994年，Mendall首次報道了HP感染與心腦血管疾病存在相關性，隨后國內外多項研究證明HP感染可能參與腦梗死的發生發展過程[1，2]，認為HP感染與動脈粥樣硬化性腦梗死存在相關性[3]。本文對HP影響腦梗死發病的可能機制進行綜述。

1 HP的生理特點

HP根據表達毒素不同分為兩型，表達細胞毒性相關蛋白A(Cag-A)和空泡毒素為Ⅰ型，具有高毒力性，Ⅱ型不表達蛋白、不產生毒素，毒性低，致病性弱。Cag-A抗原與內皮細胞抗原之間存在分子模擬現象，Cag-A抗體與內皮細胞抗原之間的交叉反應，是Cag-A陽性HP導致斑塊不穩定的可能機制，而斑塊脫落是導致腦梗死的病因之一。Cag-A陽性菌株在細胞內磷酸化，引起細胞內信號傳導，導致細胞內肌蛋白聚合和細胞骨架之間重新排列，細胞死亡使Cag-A感染者神經系統功能缺損更嚴重[4]。

2 HP感染與動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性腦梗死

2.1 HP與內皮損傷及動脈粥樣硬化的關系 內皮損傷為動脈粥樣硬化發生的機制之一，內皮損傷后其屏障作用消失。損傷的內皮會引起單核細胞進入內皮下間隙，攝取脂質形成單核細胞源性泡沫細胞，同時激活動脈中膜的平滑肌細胞遷入內膜，增生形成纖維帽。HP表面的脂多糖粘附在血管內皮Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)[5]，刺激內皮細胞上調粘附分子表達，使單核細胞更易粘附于內皮細胞上，進入內皮下成為巨噬細胞，吞噬脂質形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化形成。

Mehmet等[6]納入行頸動脈內膜剝脫術的動脈粥樣硬化疾病患者為實驗組(n=52)，行頸動脈旁路轉移術的患者為對照組(n=52)，通過PCR技術檢測實驗組患者動脈粥樣硬化斑塊及對照組患者頸動脈壁中是否存在幽門螺桿菌脫氧核糖核酸(HP-DNA)，結果表明，實驗組52例中有9例(17.3%)在頸動脈粥樣硬化斑塊中檢測到HP-DNA，對照組中頸動脈壁上未發現HP-DNA(P=0.003)。該研究認為HP可能通過循環系統直接定植于頸動脈內膜，引起內皮損傷。Kaplan等[7]同樣從頸動脈粥樣硬化斑塊中檢測到HP-DNA，并通過免疫組化方法檢測到細胞內粘附分子表達。研究共納入38例頸動脈粥樣硬化斑塊患者，其中20例動脈斑塊中檢測到HP-DNA，15例檢測到細胞內粘附分子的表達，另外18例未檢測到HP-DNA的患者中只有4例檢測到細胞內粘附分子表達(P<0.01)。

2.2 內皮損傷與動脈粥樣硬化性腦梗死 內皮損傷為血栓形成的始動因素。內皮損傷后破壞了內皮的屏障作用，引起血小板在損傷部位粘附，激活血小板及凝血因子，啟動內源性凝血途徑。隨后血小板不斷釋放各種活性因子，血小板進一步凝集形成血栓，導致腦梗死的發生。

呂銘新等[8]檢測85例腦梗死患者凝血功能，比較43例HP感染患者及42例非HP感染患者的CD62p陽性血小板百分率、血漿纖維蛋白原(Fbg)、凝血酶時間(TT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間比值(PTR)、凝血酶原時間(PT)，結果表明HP感染患者和非HP感染患者之間的陽性血小板百分率有差異性(P<0.05)，INR、PTR、PT無差異(P>0.05)，但Fbg、TT、APTT水平有差異(P<0.05)，這說明凝血機制異常與HP感染所致腦梗死相關。

2.3 HP與慢性炎癥反應及動脈粥樣硬化性腦梗死 動脈粥樣硬化被認為是動脈壁的慢性炎癥過程。HP感染引起機體促炎癥狀態，中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞、T細胞及B細胞對胃粘膜的侵襲，釋放細胞炎性因子。活化的T淋巴細胞及巨噬細胞，加速內膜平滑肌細胞及細胞外基質的增殖，參與動脈粥樣硬化的發展過程。這些炎性因子、活化的T淋巴細胞及巨噬細胞會降低已經形成的動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。同時炎性因子可致血管收縮[6]，引起血壓升高，而高血壓是腦梗死傳統的高危因素。因此，炎性因子可通過不同作用途徑影響腦梗死的發生。

朱華偉等[9]選取87例急性腦梗死患者為A組，34例腔隙性腦梗死患者為B組，同期門診60例無腦梗死患者為C組，比較各組HP感染率，檢測各組患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素18(interleukin，IL-18)，結果顯示各組HP感染率為87.36%、41.18%、35.00%(P<0.05)，同時A組TNF-α及IL-18均高于其余兩組(P<0.05)。周廣安[10]選取88例HP感染的腦梗死患者，其中44例給予了1 w的三聯抗HP治療，兩組患者治療前的TNF-α水平無差異，治療后治療組的TNF-α水平較未治療組明顯下降。另外一些研究也觀測到了相同的結果[11～13]。Chen等[14]檢測了573例健康體檢患者的頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness，IMT)、血清HP-IgG抗體水平、血清IL-18水平，發現與正常的IMT患者相比，IMT較厚的患者體內HP-IgG抗體水平、血清IL-18水平較高，HP-IgG抗體水平與IL-18水平有相關性(P=0.002)，而且這種相關性與傳統的導致動脈粥樣硬化的危險因素(如年齡、血清低密度脂蛋白水平、高密度脂蛋白水平、甘油三酯水平等)是相互獨立的(P<0.001)。

2.4 HP感染與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及動脈粥樣硬化性腦梗死 MMP能降解內皮細胞基底膜，加速低密度脂蛋白(LDL-C)的滲透、有利于單核細胞入侵并與內皮細胞粘附，促使單核細胞轉化為泡沫細胞，加速動脈粥樣硬化進程。MMP會引起頸動脈動脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂，引起血小板不斷聚集，形成血小板小梁，血小板小梁間形成纖維蛋白網格，紅細胞及白細胞在內沉積，形成血栓，另一方面斑塊中的脂質等物質掉落，阻塞腦血管血流，導致缺血性腦血管病。TNF-α及MMP損傷血腦屏障[15]，導致血管滲透性增高及腦細胞水腫，加重神經系統損傷程度。

王淑華[16]檢測HP感染組腦梗死患者及非HP感染患者MMP，HP感染組患者體內MMP表達高于非HP感染患者(P<0.01)。其原因考慮是HP感染引起的細胞因子大量釋放刺激內皮細胞產生MMP，從而影響動脈粥樣硬化的過程。

2.5 HP感染與頸動脈內膜增厚及頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性之間的關系 Ro?ankovic等[17]選取64例有頸動脈狹窄的患者為實驗組(33例有臨床癥狀，31例無臨床癥狀)，65例無動脈疾病的患者為對照組。實驗組行頸動脈多普勒超聲檢查及頸動脈內膜切除術。所有患者均檢測血清中的HP抗原及Cag-A抗原。評估了實驗組頸動脈內膜斑塊的形態，切除的頸動脈內膜標本用Cag-A單克隆抗體采取免疫組化的方法進行分析。Cag-A抗體滴度在有癥狀組(8.8；range，5.8～32.7) 比無癥狀組(4.7；range，2.1～8.8；P=0.005)、對照組(5.0；range 2.2～7.9；P<0.001)均高，在有癥狀組及無癥狀組之間低回聲斑塊(≥25%較軟物質，更容易脫落)有差異(P=0.034)，Cag-A單克隆抗體與切除的動脈粥樣硬化標本抗原之間的活性免疫反應在有癥狀組較無癥狀組高(97.0 vs. 74.2%；P=0.009)。以上研究表明HP感染與頸動脈狹窄有臨床癥狀者相關。

3 感染負擔與動脈粥樣硬化性腦梗死

最近研究發現，單純HP感染并不會提高腦梗死發病率，而是多種病原體(例如衣原體、支原體、幽門螺桿菌、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等)共同作用于人體，造成機體一種感染負擔(Infectious burden，IB)的狀態，這種狀態與腦梗死具有更明顯的相關性[18，19]。Elkind等[20]納入861例的研究，檢測了5種常見的感染病原體(衣原體、幽門螺桿菌、巨細胞病毒、單純皰疹病毒-1和2)及最大頸動脈斑塊厚度，在排除了傳統的諸如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、酗酒等加重動脈粥樣硬化的因素，分析得出上述病原體抗體陰性者與單一病原體感染者頸動脈斑塊厚度無差異，但與多種病原體感染者有差異，說明IB可加重動脈粥樣硬化，增加動脈粥樣硬化導致的疾病如腦梗死的發病率。可能的機制為多種病原體感染的協同效應，直接損傷動脈斑塊，加重炎癥反應及炎癥因子的大量釋放，病原體與自身抗原的交叉反應等。

目前的研究認為HP感染與內皮損傷、慢性炎癥反應、基質金屬蛋白酶等動脈粥樣硬化的病理生理及動脈粥樣硬化性腦梗死的發生發展密切相關，為腦梗死的防治提供了新思路、新方法，但目前的病例對照研究說服力較弱，人群的選擇、HP檢測方法、腦梗死的分型等因素都會影響結果的準確性。HP感染影響腦梗死發生與發展的確切機制尚未完全清楚，還需進一步嚴謹合理的大樣本病例對照研究、基礎實驗及動物實驗來證實兩者之間的關系及可能機制。

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1003-2754(2017)09-0852-02

R743

2017-07-03；

2017-08-21

(吉林大學第二醫院，吉林 長春 130061)

于挺敏，E-mail：ytm_396@163.com