成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療的新進(jìn)展

蔡洪慶，萬(wàn)經(jīng)海 （國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100021）

成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療的新進(jìn)展

蔡洪慶，萬(wàn)經(jīng)海 （國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100021）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人原發(fā)惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中最常見的病理類型，盡管術(shù)后積極進(jìn)行輔助治療，其預(yù)后仍較差.目前已有較多的免疫治療方案在腫瘤治療中被使用，有些治療方式具有較好的安全性和有效性.成人GBM中免疫治療的研究主要集中于樹突狀細(xì)胞（DCs）免疫治療、多肽疫苗治療、過(guò)繼免疫治療（ACTs）及免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑治療等四種治療方式，部分在臨床前實(shí)驗(yàn)甚至早期臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果，但仍需要更高級(jí)別的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持.

成人；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；免疫治療

0 引言

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤中最常見的病理類型，其發(fā)病率約為成人顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的50%［1］.盡管術(shù)中積極采用各種影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)腫瘤最大程度切除，術(shù)后嘗試更有效的放化療等治療手段［2－4］，總體上成人GBM患者術(shù)后中位生存期僅約15個(gè)月，5年生存率不超過(guò)5%［5－6］.隨著對(duì)成人GBM發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的逐漸深入，對(duì)其惡性行為相關(guān)的關(guān)鍵分子改變及其作用機(jī)制的了解也越來(lái)越多.同時(shí)針對(duì)GBM分子改變及免疫相關(guān)分子/程序的免疫治療研究也逐漸展開，其中有研究顯示成人GBMStupp方案治療后序貫的免疫治療能明顯改善患者生存時(shí)間［7－8］.因此免疫治療在成人GBM治療中具有較大的發(fā)展前景，并將可能成為成人GBM的主要治療手段之一.

1 樹突狀細(xì)胞免疫治療

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DCs）是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的抗原提呈細(xì)胞，是連接先天性免疫和獲得性免疫之間的橋梁.DCs參與攝取、呈遞腫瘤相關(guān)抗原、啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫反應(yīng)［9］.DCs免疫治療前需要分離患者自體前細(xì)胞，體外將其誘導(dǎo)生成DCs后，加載腫瘤抗原信息，重輸患者體內(nèi)，誘發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)［10］.2004年Caruso等［11］首次采用加載腫瘤RNA抗原信息的DCs治療兒童和成人復(fù)發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，試驗(yàn)結(jié)果顯示DCs治療神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤安全性較好，臨床易操作.隨后，更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了DCs治療成人GBM的有效性.Wang等［12］對(duì)截止到2013年5月公開發(fā)表的采用DCs治療成人GBM的文章進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示整體上采用DCs治療的GBM患者預(yù)后優(yōu)于常規(guī)治療的患者.其中，Cho等［8］報(bào)道的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案輔以DCs治療的GBM患者中位生存期為31.9個(gè)月，明顯優(yōu)于，采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案的患者（15.0個(gè)月，P＜0.002.目前仍有約29個(gè)針對(duì)加載GBM其它腫瘤抗原的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)及進(jìn)一步驗(yàn)證DCs臨床效果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行.對(duì)于DCs能否在成人GBM中安全有效的使用，仍需更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí).

2 多肽疫苗免疫治療

腫瘤的多肽疫苗治療是指采用腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs）或腫瘤特異性抗原（tumor?specific antigens，TSAs）所誘導(dǎo)的機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng).TAAs包括高表達(dá)的蛋白、癌胚抗原及分化相關(guān)的蛋白等.TSAs包括突變基因編碼的蛋白、基因融合新生成的蛋白等.理論上，TSAs作為靶點(diǎn)進(jìn)行的多肽疫苗治療效果優(yōu)于TAAs［13］.成人GBM中研究較多的多肽疫苗主要有：EGFRvⅢ疫苗、IDH1 R132H疫苗及其它多肽疫苗等.

2.1 EGFRvⅢ疫苗EGFRvⅢ是指EGFR框內(nèi)缺失2－7號(hào)外顯子，是成人GBM中EGFR最常見的突變類型，約25%的成人GBM有此突變［14］.因?yàn)镋G?FRvⅢ是典型的TSAs，故其為較好的疫苗治療的靶點(diǎn).Rindopepimut是Celldex公司研發(fā)的針對(duì)EGFRvⅢ突變的疫苗，VICTORI研究首次證實(shí)其在成人GBM中使用的安全性［15］，隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示EGFRvⅢ陽(yáng)性的新發(fā)GBM患者總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均優(yōu)于對(duì)照組無(wú)疫苗治療的患者［16－17］.遺憾的是，2016年3月Rindopepimut的治療EGFRvⅢ陽(yáng)性GBM患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)因未達(dá)到終點(diǎn)而提前終止［18］.目前，Rindopepimut聯(lián)合抗血管生成藥治療成人復(fù)發(fā)或難治GBM的臨床試驗(yàn)（NCT03068650）仍在繼續(xù)，其臨床療效仍待進(jìn)一步驗(yàn)證.

2.2 IDH1 R132H疫苗異檸檬酸脫氫酶1（isoei?trate dehydrogenase 1，IDH1）是三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵的催化酶，膠質(zhì)瘤中IDH1突變主要集中在低級(jí)別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性GBM中，其與預(yù)后呈正相關(guān)［19］.和EG?FRvⅢ相似，IDH1 R132H突變同樣也是腫瘤特異性抗原，可作為膠質(zhì)瘤治療的疫苗靶點(diǎn).IDH1 R132H疫苗臨床前數(shù)據(jù)顯示其具有較好的抗腫瘤效果［20］，目前針對(duì)IDH1 R132H突變的疫苗在WHOⅢ?Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤及復(fù)發(fā)的WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤中已有Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT02454634，NCT02193347），IDH1 R132H疫苗的安全性和耐受性及臨床有效性仍需要進(jìn)一步研究.

2.3 其它疫苗除EGFRvⅢ疫苗和IDH1 R132H疫苗外，仍有其它靶點(diǎn)的疫苗在研究中，包括WT1多肽疫苗［21］、IL?13Rα2、survivin和EphA2疫苗等（NCT02078648、NCT01920191）.

3 過(guò)繼免疫治療

腫瘤的過(guò)繼免疫治療（adoptive cell therapy，ACT）是伴隨基因編輯工程發(fā)展起來(lái)的，它是一種將自體的腫瘤特異性的T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增，然后重輸患者外周血的治療方式.在此過(guò)程中，腫瘤特異性的T細(xì)胞的編輯主要通過(guò)將細(xì)胞轉(zhuǎn)染編碼T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）和嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的載體來(lái)實(shí)現(xiàn)的［22］.目前應(yīng)用于膠質(zhì)瘤治療上的主要是CAR?T治療.已有臨床前實(shí)驗(yàn)［23－26］結(jié)果顯示膠質(zhì)瘤中針對(duì)IL?13、HER2、EphA2和EGFRvⅢ的CAR?T治療有較好的治療前景.臨床上Schuessler等［27］采用巨細(xì)胞病毒（cyto?megalovirus，CMV）特異的CAR?T治療11例復(fù)發(fā)GBM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMV?CART安全性及患者的耐受性較好，并且提高了復(fù)發(fā)GBM的生存時(shí)間.目前開展的CAR?T臨床試驗(yàn)分別有針對(duì)EphA2、EGFRvⅢ等.成人GBM的過(guò)繼免疫治療的臨床有效性仍需進(jìn)一步觀察.

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是通過(guò)阻斷機(jī)體免疫系統(tǒng)或者腫瘤細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)，使得腫瘤細(xì)胞暴露在機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下，被免疫細(xì)胞攻擊而死亡，其是近十年來(lái)研究較多、進(jìn)展較快的免疫治療方式［28］.其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotox?ic T lymphocyte?associated antigen?4，CTLA?4）和、程序性死亡受體1（programmed death?1，PD?1）/程序性死亡配體1（programmed cell death?ligand 1，PD?L1）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的明星靶點(diǎn).

4.1 CTLA-4抗體機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答激活后，幾乎同時(shí)腫瘤細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生抑制免疫應(yīng)答的負(fù)反饋，上調(diào)的CTLA?4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7配體，減少CD28分子與B7的結(jié)合，減少活化的T細(xì)胞［29］.目前CTLA?4已有兩個(gè)抗體進(jìn)行臨床研究，分別是Ipilimumab和Tremelimumab，其中Ipilimumab因在進(jìn)展期黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)其有效性，已被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療［30］.膠質(zhì)瘤中，尚無(wú)CTLA?4抗體的臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前有兩個(gè)臨床試驗(yàn)（NCT02794883和NCT02311920）正在進(jìn)行.CTLA?4抗體治療成人GBM的有效性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證.

4.2 PD-1/PD-L1抗體PD?1也是T細(xì)胞表面的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)配體PD?L1和PD?L2與其結(jié)合后，正常的PD?1激活T細(xì)胞活化通路被抑制，進(jìn)而減少活化的T細(xì)胞數(shù)量［31］.在腫瘤中，腫瘤細(xì)胞分泌PD?L1抑制微環(huán)境或循環(huán)血中T細(xì)胞的活化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃避［32］.成人GBM中PD?L1陽(yáng)性患者約占38%，同時(shí)PD?L1高表達(dá)與預(yù)后負(fù)相關(guān)［33］.目前已上市的PD?1/PD?L1抗體有三個(gè)，已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、膀胱癌等實(shí)體腫瘤中取得較好的臨床效果.最近Roth等［7］個(gè)案報(bào)道了采用PD?1抑制劑Nivolumab治療復(fù)發(fā)老年GBM患者，2年隨訪時(shí)間內(nèi)腫瘤未進(jìn)展并且體積較前明顯縮小.因此PD?1/PD?L1抗體在成人GBM治療中前景較好，但仍需更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí).

5 結(jié)語(yǔ)

腫瘤免疫治療是利用機(jī)體免疫系統(tǒng)特定地識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞而開發(fā)出來(lái)的治療方法.相對(duì)于常規(guī)化療藥物，免疫治療優(yōu)點(diǎn)較為明顯，其具有較好的特異性、安全性、持久性等.和其它腫瘤相似，目前已有較多的免疫治療方式如DCs免疫治療、多肽疫苗治療、ACT、免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑治療等在成人GBM中進(jìn)行臨床試驗(yàn).目前DCs免疫治療、CAR?T治療已初步在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出較好的療效，但仍待更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證.不同于其它腫瘤，成人GBM中目前僅有PD?1/PD?L1抗體的個(gè)案報(bào)道，仍需大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性.免疫治療在成人GBM中治療前景廣闊，但仍有很多的挑戰(zhàn).

［1］ Chien LN，Gittleman H，Ostrom QT，et al.Comparative brain and central nervous system tumor incidence and survival between the United States and taiwan based on population?based registry［J］.Front Public Health，2016，4：151.

［2］ D'Amico RS，Englander ZK，Canoll P，et al.Extent of resection in glioma?a review of the cutting edge［J］.World Neurosurg，2017：S1878?8750（17），30536－3.

［3］ Chinot OL，Wick W，Mason W，et al.Bevacizumab plus radiothera?py?temozolomide for newly diagnosed glioblastoma［J］.N Engl J Med，2014，370（8）：709－722.

［4］ Omuro A，Beal K，Gutin P，et al.PhaseⅡstudy of bevacizumab，temozolomide，and hypofractionated stereotactic radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma［J］.Clin Cancer Res，2014，20（19）：5023－5031.

［5］ Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma［J］.N Engl J Med，2005，352（10）：987－996.

［6］ Ostrom QT，Gittleman H，Liao P，et al.CBTRUS statistical report：primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007－2011［J］.Neuro Oncol，2014，16 Suppl 4：iv1－63.

［7］ Roth P，Valavanis A，Weller M.Long?term control and partial re?mission after initial pseudoprogression of glioblastoma by anti?PD?1 treatment with nivolumab［J］.Neuro Oncol，2017，19（3）：454－456.

［8］ Cho DY，Yang WK，Lee HC，et al.Adjuvant immunotherapy with whole?cell lysate dendritic cells vaccine for glioblastoma multiforme：a phaseⅡclinical trial［J］.World Neurosurg，2012，77（5－6）：736－744.

［9］ Banchereau J，Briere F，Caux C，et al.Immunobiology of dendritic cells［J］.Annu Rev Immunol，2000，18：767－811.

［10］ Palucka K，Banchereau J.Cancer immunotherapy via dendritic cells［J］.Nat Rev Cancer，2012，12（4）：265－277.

［11］ Caruso DA，Orme LM，Neale AM，et al.Results of a phase 1 study utilizing monocyte?derived dendritic cells pulsed with tumor RNA in children and young adults with brain cancer［J］.Neuro Oncol，2004，6（3）：236－246.

［12］ Wang X，Zhao HY，Zhang FC，et al.Dendritic cell?based vaccine for the treatment of malignant glioma：a systematic review［J］.Cancer In?vest，2014，32（9）：451－457.

［13］ Swartz AM，Batich KA，F(xiàn)ecci PE，et al.Peptide vaccines for the treatment of glioblastoma［J］.J Neurooncol，2015，123（3）：433－440.［14］van den Bent MJ，Gao Y，Kerkhof M，et al.Changes in the EGFR amplification and EGFRvⅢexpression between paired primary and recurrent glioblastomas［J］.Neuro Oncol，2015，17（7）：935－941.

［15］ Sampson JH，Archer GE，Mitchell DA，et al.An epidermal growth factor receptor variantⅢ?targeted vaccine is safe and immunogenic in patients with glioblastoma multiforme［J］.Mol Cancer Ther，2009，8（10）：2773－2779.

［16］ Sampson JH，Heimberger AB，Archer GE，et al.Immunologic escape after prolonged progression?free survival withepidermal growth factor receptor variantⅢpeptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma［J］.J Clin Oncol，2010，28（31）：4722－4729.

［17］ Sampson JH，Aldape KD，Archer GE，et al.Greater chemotherapy?induced lymphopenia enhances tumor?specific immune responses that eliminate EGFRvⅢ?expressing tumor cells in patients with glioblas?toma［J］.Neuro Oncol，2011，13（3）：324－333.

［18］ Malkki H.Trial Watch：Glioblastoma vaccine therapy disappointment in PhaseⅢtrial［J］.Nat Rev Neurol，2016，12（4）：190.

［19］ Chen N，Yu T，Gong J，et al.IDH1/2 gene hotspot mutations in central nervous system tumours：analysis of 922 Chinese patients［J］.Pathology，2016，48（7）：675－683.

［20］ Schumacher T，Bunse L，Pusch S，et al.A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity［J］.Nature，2014，512（7514）：324－327.

［21］ Hashimoto N，Tsuboi A，Kagawa N，et al.Wilms tumor 1 peptide vaccination combined with temozolomide against newly diagnosed glioblastoma：safety and impact on immunological response［J］.Cancer Immunol Immunother，2015，64（6）：707－716.

［22］ Rosenberg SA，Restifo NP.Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer［J］.Science，2015，348（6230）：62－68.

［23］ Chow KK，Naik S，Kakarla S，et al.T cells redirected to EphA2 for the immunotherapy of glioblastoma［J］.Mol Ther，2013，21（3）：629－637.

［24］ Hegde M，Corder A，Chow KK，et al.Combinational targeting off?sets antigen escape and enhances effector functions of adoptively transferred T cells in glioblastoma［J］.Mol Ther，2013，21（11）：2087－2101.

［25］ Ohno M，Ohkuri T，Kosaka A，et al.Expression of miR?17?92 enhances anti?tumor activity of T?cells transduced with the anti?EGFRvⅢchimeric antigen receptor in mice bearing human GBM xenografts［J］.J Immunother Cancer，2013，1：21.

［26］ Sampson JH，Choi BD，Sanchez?Perez L，et al.EGFRvⅢmCAR?modified T?cell therapy cures mice with established intracerebral glioma and generates host immunity against tumor?antigen loss［J］.Clin Cancer Res，2014，20（4）：972－984.

［27］ Schuessler A，Smith C，Beagley L，et al.Autologous T?cell therapy for cytomegalovirus as a consolidative treatment for recurrent glioblas?toma［J］.Cancer Res，2014，74（13）：3466－3476.

［28］ Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immuno?therapy［J］.Nat Rev Cancer，2012，12（4）：252－264.

［29］ Sharma P，Allison JP.The future of immune checkpoint therapy［J］.Science，2015，348（6230）：56－61.

［30］ Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma［J］.N Engl J Med，2010，363（8）：711－723.

［31］ Freeman GJ，Long AJ，Iwai Y，et al.Engagement of the PD?1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation［J］.J Exp Med，2000，192（7）：1027－1034.

［32］ Postow MA，Callahan MK，Wolchok JD.Immune checkpoint block?ade in cancer therapy［J］.J Clin Oncol，2015，33（17）：1974－1982.

［33］ Nduom EK，Wei J，Yaghi NK，et al.PD?L1 expression and prognos?tic impact in glioblastoma［J］.Neuro Oncol，2016，18（2）：195－205.

Advances in immunotherapy of adult glioblastoma

CAI Hong-Qing，WAN Jing-Hai
Department of Neurosurgery，National Cancer Center/Cancer Hos?pital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

Glioblastoma is the most common pathological type in adult primary tumors of the central nervous system.Although being treated with surgery and postoperative adjuvant therapy，the prognosis of glioblastoma is still poor.At present，there are increasing number of immunotherapy studys for treating the tumor.Some have better clinical safety and effectiveness.The immuno?therapy studys in adult glioblastoma mainly focus on four treatment options：dendritic cell immunotherapy，peptide vaccine therapy，adoptive cell therapy（ACT）and checkpoint inhibitors.Preclinical experiments and early clinical trials have shown better anti?tumor effect.But there is an urgent need for higher level clinical trial evidence to support effectiveness of immunotherapy.

adult；glioblastoma；immunotherapy

R739.41

A

2017－05－08；接受日期：2017－05－23

蔡洪慶.博士.研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤基礎(chǔ)及臨床研究.E?mail：phonecy＠126.com

萬(wàn)經(jīng)海.博士，教授，主任醫(yī)師.研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤.E?mail：wanjinghai＠sina.com

2095?6894（2017）10?09?03