微生物在腫瘤治療中的研究現狀

謝 品，秦衛軍，溫偉紅 （第四軍醫大學：西京醫院泌尿外科，基礎部免疫學教研室，陜西西安7003）

微生物在腫瘤治療中的研究現狀

謝 品1，秦衛軍1，溫偉紅2（第四軍醫大學：1西京醫院泌尿外科，2基礎部免疫學教研室，陜西西安710032）

人體微生物群是指定植在口腔、腸道、皮膚等器官的所有微生物有機體的總稱，其與人類健康和疾病關系密切.研究發現，腸道致病性微生物通過誘發炎癥反應，促進多種惡性腫瘤的發生和發展；腸道有益菌通過調節宿主的生理和代謝過程，保護機體抵御腫瘤細胞生長.微生物療法代表了抗腫瘤治療的新策略，是近年來醫學領域的研究焦點.本文系統地總結了微生物在腫瘤治療中的應用現狀，主要包括以下三個方面：①細菌作為天然藥物數據庫，提供了各類具有抗腫瘤特性的活性物質；②細菌作為藥物遞送載體，使抗腫瘤分子特異靶向腫瘤細胞；③細菌作為治療劑，協同促進傳統抗腫瘤療法的療效.總之，細菌在腫瘤治療領域扮演重要角色，是癌癥精準治療的必要組成部分.

微生物；藥物；載體；化療；放療；免疫治療

0 引言

微生物在人體營養代謝、自身發育、免疫反應及疾病發生等過程中都具有極其重要的作用.惡性腫瘤是機體在多種致瘤因子的作用下局部組織細胞異常增生和分化而形成的，是目前危害人類健康最為嚴重的一類疾病.已有研究［1］發現，人體微生物與結直腸癌、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤的發生、發展密切相關.有學者［2］提出腸道微生物群落的改變先于腫瘤的形成，誘發炎癥反應，影響機體的致癌作用.其中，腸道致病性細菌可以促進細胞增殖，腸道共生細菌則會保護機體抵御腫瘤細胞生長.某些情況下，刺激腫瘤的腸道致病性細菌在另外一種腫瘤中可能具有完全相反的效應.總之，腸道微生物和腫瘤之間的關系非常復雜.越來越多的研究人員致力于利用微生物開展抗腫瘤的治療策略研究.本文系統地總結了微生物作為腫瘤治療的天然藥物數據庫、藥物遞送載體以及聯合放化療和免疫療法等方面的研究現狀，以期為開發微生物抗腫瘤治療策略提供理論參考.

1 微生物是抗腫瘤藥物的天然數據庫

長期以來，篩選有效的抗腫瘤藥物是臨床的迫切需求.許多微生物代謝產物具有藥物活性，是潛在的抗腫瘤藥物數據庫.已有研究發現，許多蛋白類、多糖類、酯類、生物堿類、萜類、有機酸類、蒽醌類微生物代謝產物具有抗腫瘤活性.其作用機制主要包括：①作用于DNA、微管、拓撲異構酶以及其他酶；②作用于細胞通路誘導腫瘤細胞凋亡，誘導免疫反應；③通過改變機體內環境的酸堿平衡，抑制腫瘤細胞生長.纖維素堆囊菌產生的埃博霉素能與真核細胞的微管骨架結合，阻止有絲分裂，發揮類似紫杉醇的作用抗癌活性［3］.假單胞菌外毒素PE38上的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖基化結構域通過修飾延伸因子2，阻止蛋白質合成，誘發細胞程序性死亡，能有效地抑制肝癌、血液腫瘤的生長［4－5］.Masuelli等［6］證實青紫色素桿菌和鉛色詹森菌等革蘭氏陰性菌代謝產生的紫色桿菌素（violacein，VIO）可通過誘導p53降解、NF?κB在細胞質中富集和產生ROS等多條途徑誘導細胞自噬和凋亡，從而有效抑制頭頸部腫瘤細胞的增殖.

2 微生物是腫瘤靶向治療的理想載體

隨著現代分子生物學和基因工程技術的發展，靶向治療已經發展成為腫瘤治療的新途徑，開發腫瘤靶向治療的載體是生物醫學領域的研究熱點.早期研究［7－9］發現，沙門氏菌屬、利斯特菌屬、埃希氏菌屬和梭狀芽胞桿屬等兼性厭氧微生物具有良好的腫瘤靶向定植能力和抗腫瘤特性，可作為腫瘤靶向治療的候選載體.Sznol等［10］發現沙門氏菌在多種荷瘤小鼠腫瘤部位的聚集量是其他正常部位的1 000～10 000倍，并且可明顯延緩腫瘤生長.VNP20009、A1?R和CRC2631等沙門氏菌屬減毒株是臨床上研究較為深入的藥物遞送載體.

目前，以沙門氏菌為載體的腫瘤靶向治療策略主要包括：①表達前體藥激活酶類；②表達腫瘤特異性抗原和抗體；③基因沉默；④表達細胞因子和細胞促凋亡分子等.Pawelek等［11］利用沙門氏菌表達皰疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virous thymidine kinase，HSV?TK）與更昔洛韋聯合使用，可以有效抑制腫瘤生長，延長生存期.Fensterle等［12］使用沙門氏菌向腫瘤部位輸送PSA抗原，可以迅速激活CD8＋T細胞，有效抑制腫瘤生長.Zhang等［13］發現攜帶有siRNA?STAT3質粒的沙門氏菌對小鼠肝原位移植瘤的生長具有顯著的抑制作用.al?Ramadi等［14］發現攜帶IL?2的鼠傷寒沙門氏菌對小鼠腫瘤有較強的抑制作用，且能有效降低肺轉移瘤的形成.Ursshima等［15］發現口服表達CD40配體的沙門氏菌能有效抑制B細胞淋巴瘤在小鼠體內的生長.表達TNF，FAS配體及TRAIL等促凋亡分子的沙門氏菌可以有效地抑制多種腫瘤的生長［16－18］.

此外，沙門氏菌在腫瘤組織中的特異性分布，可以作為理想的腫瘤診斷工具.表達單純皰疹胸苷激酶報告基因的VNP20009工程菌可以特異地磷酸化14C標記的14C標記的1?（2?脫氧?2?氟?β?D?阿拉伯呋喃基）?5?碘尿嘧啶（1?（2?Deoxy?2?fluoro?β?D?arabino?furanosyl）?5?iodouracil，FIAU），用于影像學研究［19］.Panteli等［20］將攜帶綠色熒光蛋白ZsGreen的沙門氏菌轉入腫瘤部位，通過包被ZsGreen抗體的微流控系統檢測腫瘤部位的ZsGreen釋放量，再根據ZsGreen釋放量與腫瘤體積的相關性推算腫瘤體積.該方法可成功檢測μm3級的腫瘤組織，對準確評價腫瘤復發和治療效果都具有非常重要的臨床應用價值.

3 微生物可促進各種抗腫瘤療法的治療效果

腸道微生物群落是一個復雜的微生態系統，與人類健康密切相關.研究發現，腸道菌群不僅通過多種途徑參與腫瘤的發生和發展，還在腫瘤治療中具有一定的促進作用.

3.1 微生物對化療的促進作用鉑類藥物（plati?num，Pt）是最廣譜的抗腫瘤藥物，它通過形成Pt?DNA復合物，造成DNA復制、轉錄障礙，導致腫瘤細胞死亡.該類化療藥物的耐藥是臨床治療的主要障礙，而人體微生物菌群對其抗腫瘤效果具有重要影響.Iida等［21］發現，奧沙利鉑的抗腫瘤活性與小鼠體內有無微生物密切相關.在無菌或抗生素處理的EL4淋巴瘤和MC38結腸癌小鼠模型中，奧沙利鉑的抗腫瘤效果顯著降低.其分子機制為：奧沙利鉑與腫瘤細胞內的DNA形成Pt?DNA復合物，微生物菌群分泌的LPS分子與腫瘤浸潤的髓系細胞表面的TLR4（Toll?like receptor 4）相互作用，誘導其通過NADPH氧化酶（NOX2）途徑旁分泌產生活性氧（reactive oxy?gen species，ROS），進而誘發DNA損傷.Gui等［22］發現給抗生素處理的小鼠重新注射嗜酸乳桿菌可以恢復順鉑的抗腫瘤活性.以上結果表明，微生物菌群通過分泌TLR的“激活劑”，促進腫瘤微環境中固有免疫細胞合成ROS，誘發DNA損傷，從而實現抗腫瘤的效果［21］.

烷化劑是一類細胞周期非特異性的抗腫瘤藥物，它通過與核酸、蛋白質上的氨基、羥基、巰基等形成共價鍵，改變其結構和功能，從而抑制細胞增殖或誘導細胞死亡.Viaud等［23］發現環磷酰胺通過破壞腸上皮屏障打亂腸道微生態平衡，導致乳桿菌和希氏腸球菌等共生細菌進入腸系膜相關的淋巴結和脾臟，誘導CD4＋T細胞向Th17和記憶型Th1細胞分化，進而增強環磷酰胺的抗腫瘤療效.Daillere等［24］也發現給抗生素處理的肉瘤小鼠模型口服希氏腸球菌可以恢復環磷酰胺的抗腫瘤活性.同時，環磷酰胺處理后，NOD1和NOD2缺失可以促進荷瘤小鼠體內的共生微生物向脾臟等免疫器官轉移，導致腫瘤微環境中Treg細胞數量減少，分泌γ干擾素的γδT細胞數量增多，顯示出了更強的抗腫瘤活性.

3.2 微生物對放療的促進作用大量研究表明益生菌可緩解局部放療引起的副作用.Ciorba等［25］發現鼠李糖乳桿菌LGG可以激活TLR2，促使表達環氧化酶2（cyclooxygenase?2，COX2）的細胞從小腸絨毛轉移到腸隱窩，并誘導ROS的產生，激活細胞內的NRF2系統，從而保護腸粘膜免受放療引起的副作用.在臨床上，乳酸桿菌、雙歧桿菌和干酪乳桿菌等益生菌可以預防放療引起的腸下垂；雙歧桿菌、乳酸桿菌和鏈球菌等被證實可以預防骨盆放療引起的肝臟毒性［26－27］.Sharma等［28］證實給頭頸部腫瘤患者注射短乳桿菌可以降低放療引起的粘膜炎.

全身放療是骨髓移植和T細胞過繼療法的重要準備環節，微生物與機體對該療法的耐受性密切相關.Crawford等［29］發現無菌小鼠對全身照射具有耐受性，需要更高的輻射劑量才能誘發腸病和50%死亡率.全身照射后，無菌小鼠的腸粘膜中上皮細胞的凋亡數量和腫瘤浸潤淋巴細胞的數量都明顯低于有菌小鼠.該現象主要歸因于無菌小鼠可以誘導腸上皮細胞表達脂肪細胞因子（fasting?induced adipose factor，FIAF），參與脂代謝、血管生成及器官修復等過程，保護機體免受放療引起的損傷.細菌在分解碳水化合物過程中產生的短鏈脂肪酸與過氧化物酶體增殖物激活型受體γ（peroxisome proliferator?activated receptors γ，PPARγ）共同誘導FIAF表達，進而保護機體免受全身放療引起的粘膜炎和結腸炎等［30］.以上結果也解釋了有菌小鼠和無菌小鼠的都可以耐受放射治療的毒性作用.

3.3 微生物對免疫治療的促進作用在傳統的抗腫瘤療法面臨耐藥和復發等重大挑戰時，免疫療法在血液腫瘤和實體瘤的治療中顯示了前所未有的潛力.然而，免疫療法的有效性也因患者的個體差異和腫瘤類型而有明顯差異.最新的研究發現，腸道菌群也參與調節多種抗腫瘤免疫治療的效果.

3.3.1 CpG脫氧核苷酸療法 模式識別受體（pattern recognition receptor，PRRs）通過識別細菌DNA的CpG結構域，誘發免疫應答.人工合成的CpG脫氧核苷酸可以激活固有免疫系統.Iida等［21］發現，無菌或抗生素處理荷瘤小鼠（EL4淋巴瘤，MC38結腸癌和B16黑色瘤）對CpG脫氧核苷酸療法不反應.其原因在于，無菌小鼠腫瘤部位的髓系細胞和免疫細胞分泌TNF?α、IL?12和INF?γ等細胞因子的水平受到限制.TNF?α與腸道微生物的相關性分析表明，另枝菌屬Alistipes shahii可促進腫瘤部位的髓系細胞對CpG脫氧核苷酸療法的響應；而乳酸桿菌腸道微生物的作用則完全相反.Viaud等［31］發現用環磷酰胺處理后，乳酸桿菌可以增強抗原呈遞細胞的活力，從而引發有效的抗腫瘤免疫反應.

3.3.2 T細胞過繼療法 T細胞過繼療法是通過提取患者外周血中的T細胞，再經過基因修飾，使T細胞表達識別腫瘤特異性抗原的T細胞受體，從而激活并引導T細胞殺死腫瘤細胞.Paulos等［32］發現，輻照的小鼠的荷瘤模型對T細胞過繼療法反應良好，而抗生素處理組小鼠對該療法反應較差.這是因為輻照破壞小鼠的腸上皮屏障，打亂腸道微生態平衡，導致腸道微生物進入腸系膜淋巴結，通過LPS與TLR分子相互作用，促進樹突細胞分化成熟，增強CD8＋T細胞活性，進而發揮抗腫瘤活性.該結果解釋了為什么轉移性黑色素瘤患者在全身放療后再進行T細胞過繼療法會取得較好的治療效果.總之，維持宿主和共生微生物的穩態平衡對T細胞過繼療法的有效性具有重要意義.

3.3.3 免疫檢查點療法 免疫檢查點療法是一類通過調節T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法.針對CTLA?4、PD1和PDL?1的抗體阻斷療法在晚期黑色素瘤、腎癌和肺癌中顯示巨大的應用價值.研究［33－34］表明，腸道微生物也可參與調節免疫檢查點療法的抗腫瘤效果.

Vétizou等［33］發現抗生素處理和無菌小鼠的荷瘤模型對CTLA?4阻斷療法響應較差，表明腸道微生物在CTLA?4阻斷療法中發揮重要作用.CTLA?4阻斷療法誘發T細胞介導的腸黏膜損傷，導致腸道微生物群落結構發生改變（擬桿菌屬和伯克氏菌屬的豐度降低，梭菌屬的豐度升高，免疫調節因子相關的脆弱擬桿菌的豐度維持不變）.口服多形擬桿菌和脆弱擬桿菌的荷瘤小鼠對CTLA?4阻斷療法部分恢復響應，在其腫瘤部位檢測到成熟的樹突細胞，在淋巴結中檢測到Th1細胞.總之，CTLA?4的阻斷療法通過影響腸道表皮細胞與上皮淋巴細胞的穩態而促進多種擬桿菌的增殖，進而通過粘膜處的樹突細胞激活Th1細胞，發揮抗腫瘤活性.

Sivan等［34］發現攜帶不同腸道微生物的小鼠的B16黑色素瘤荷瘤模型對PDL?1阻斷療法呈現截然不同的免疫應答.PDL?1阻斷劑可以有效抑制JAK小鼠的腫瘤生長，而TAC荷瘤小鼠組則無響應.腸道微生物群落結構分析發現，雙歧桿菌的豐度與PDL?1阻斷劑的療效密切相關，其可通過增強CD8＋T細胞活性，引發抗腫瘤反應.該過程與CTLA?4阻斷劑通過腸道微生物引發炎癥反應和免疫激活過程全然不同.

4 展望

圍繞微生物開發的一系列抗腫瘤治療策略目前在臨床前研究中取得了較好的效果，但在臨床應用中仍存在許多困難和挑戰.沙門氏菌具備良好的藥物傳遞載體優勢，能夠成功靶向前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌及脊髓癌.但是，沙門氏菌自身可以誘導機體產生炎性因子，激活先天性免疫反應.未來仍需要借助基因工程技術剔除沙門氏菌基因組中的潛在致病基因，篩選靶向性好、致病性弱的高效工程菌，以確保臨床應用的安全性.腸道微生物與人體免疫系統在長期的進化過程中產生了高度的默契.借助基因組學、蛋白質組學和代謝組學技術，通過監測腸道微生態系統的菌落特征、菌群之間及其與宿主之間的相互作用，闡明腸道菌群調節宿主免疫反應的深層機制，揭示腸道菌群與腫瘤發生發展及診療的復雜關系，進而指導臨床制定更加精準的腫瘤治療方案.總之，微生物在腫瘤醫學中擁有十分廣闊的應用前景，隨著研究的深入，必將為腫瘤的診斷和治療提供新的思路和理論依據.

［1］ Pope JL，Tomkovich S，Yang Y，et al.Microbiota as a mediator of cancer progression and therapy［J］.Transl Res，2017，179：139－154.

［2］ Zackular JP，Baxter NT，Iverson KD，et al.The gut microbiome modulates colon tumorigenesis［J］.MBio，2013，4（6）：e00692－13.

［3］ Forli S.Epothilones：from discovery to clinical trials［J］.Curr Top Med Chem，2014，14（20）：2312－2321.

［4］ Gao W，Tang Z，Zhang YF，et al.Immunotoxin targeting glypican?3 regresses liver cancer via dual inhibition of Wnt signaling and protein synthesis［J］.Nat Commun，2015，6：6536.

［5］ Kreitman RJ，Pastan I.Antibody fusion proteins：anti?CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox［J］.Clin Cancer Res，2011，17（20）：6398－6405.

［6］ Masuelli L，Pantanella F，La Regina G，et al.Violacein，an indole?derived purple?colored natural pigment produced by Janthinobacterium lividum，inhibits the growth of head and neck carcinoma cell lines both in vitro and in vivo［J］.Tumour Biol，2016，37（3）：3705－3717.

［7］ Minton NP.Clostridia in cancer therapy［J］.Nat Rev Microbiol，2003，1（3）：237－242.

［8］ Lambin P，Theys J，Landuyt W，et al.Colonisation of Clostridium in the body is restricted to hypoxic and necrotic areas of tumours［J］.Anaerobe，1998，4（4）：183－188.

［9］ Forbes NS，Munn LL，Fukumura D，et al.Sparse initial entrapment of systemically injected Salmonella typhimurium leads to heterogeneous accumulation within tumors［J］.Cancer Res，2003，63（17）：5188－5193.

［10］ Sznol M，Lin SL，Bermudes D，et al.Use of preferentially replicating bacteria for the treatment of cancer［J］.J Clin Invest，2000，105（8）：1027－1030.

［11］ Pawelek JM，Low KB，Bermudes D.Tumor?targetedSalmonella as a novel anticancer vector［J］.Cancer Res，1997，57（20）：4537－4544.

［12］ Fensterle J，Bergmann B，Yone CL，et al.Cancer immunotherapy based on recombinant Salmonella enterica serovar Typhimurium aroA strains secreting prostate?specific antigen and cholera toxin subunit B［J］.Cancer Gene Ther，2008，15（2）：85－93.

［13］ Zhang L，Gao L，Zhao L，et al.Intratumoral delivery and suppression of prostatetumor growth by attenuated Salmonella enterica serovar ty?phimurium carryingplasmid?based small interfering RNAs［J］.Cancer Res，2007，67（12）：5859－5864.

［14］ al?Ramadi BK，Fernandez?Cabezudo MJ，El?Hasasna H，et al.Potent anti?tumor activity of systemically?administered IL2?expressing Salmonella correlates with decreased angiogenesis and enhanced tumor apoptosis［J］.Clin Immunol，2009，130（1）：89－97.

［15］ Ursshima M，Suzuki H，Yuza Y，et al.An oral CD40 ligand gene thera?py against lymphoma using attenuated Salminella Typhimurium［J］.Blood，2000，95（4）：1258－1263.

［16］ Galán JE，Wolf?Watz H.Protein delivery into eukaryotic cells by typeⅢsecretion machines［J］.Nature，2006，444（7119）：567－573.

［17］ Loeffler M1，Le'Negrate G，Krajewska M，et al.IL18?producing Salmonella inhibit tumor growth［J］.Cancer Gene Ther，2008，15（12）：787－794.

［18］ Walczak H，Miller RE，Ariail K，et al.Tumoricidal activity of tumor necrosis factor?related apoptosis?inducing ligand in vivo［J］.Nat Med，1999，5（2）：157－163.

［19］ Soghomonyan SA，Doubrovin M，Pike J，et al.Positron emission tomography（PET）imaging of tumor?localized Salmonella expressing HSV1?TK［J］.Cancer Gene Ther，2005，12（1）：101－108.

［20］ Panteli JT，Forkus BA，Van Dessel N，et al.Genetically modified bacteria as a tool to detect microscopic solid tumor masses with triggered release of a recombinant biomarker［J］.Integr Biol（Camb），2015，7（4）：423－434.

［21］ Iida N，Dzutsev A，Stewart CA，et al.Commensal bacteria control canc?er response to therapy by modulating the tumor microenvironment［J］.Science，2013，342（6161）：967－970.

［22］ Gui QF，Lu HF，Zhang CX，et al.Well?balanced commensal lmicrobiota contributes to anti?cancer response in a lung cancer mouse model［J］.Genet Mol Res，2015，14（2）：5642－5651.

［23］ Viaud S，Saccheri F，Mignot G，et al.The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide［J］.Science，2013，342（6161）：971－976.

［24］ Daillère R，Vétizou M，Waldschmitt N，et al.Enterococcus hirae and Barnesiellaintestinihominisfacilitatecyclophosphamide?induced therapeutic immunomodulatory effects［J］.Immunity，2016，45（4）：931－943.

［25］ Ciorba MA，Riehl TE，Rao MS，et al.Lactobacillus probiotic protects intestinal epithelium from radiation injury in a TLR?2/cyclo?oxygenase?2?dependent manner［J］.Gut，2012，61（6）：829－838.

［26］ Touchefeu Y.Systematic review：the role of the gut microbiota in chemotherapy?or radiation?induced gastrointestinal mucositis?current evidence and potential clinical applications［J］.Aliment Pharmacol Ther，2014，40（5）：409－421.

［27］ Delia P，Sansotta G，Donato V，et al.Use of probiotics for prevention of radiation?induced diarrhea［J］.World J Gastroenterol，2007，13（6）：912－915.

［28］ Sharma A，Rath GK，Chaudhary SP，et al.Lactobacillus brevis CD2 lozenges reduce radiation?and chemotherapy?induced mucositis in patients with head and neck cancer：a randomized double?blind placebo?controlled study［J］.Eur J Cancer，2012，48（6）：875－881.［29］Crawford PA，Gordon JI.Microbial regulation of intestinal radio sensitivity［J］.Proc Natl Acad Sci，2005，102（37）：13254－13259.

［30］ Korecka A，de Wouters T，Cultrone A，et al.ANGPTL4 expression induced by butyrate and rosiglitazone in human intestinal epithelial cells utilizes independent pathways［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，304（11）：1025－1037.

［31］ Viaud S，Daillère R，Boneca IG，et al.Harnessing the Intestinal Microbiome for optimal therapeutic immunomodulation［J］.Cancer Res，2014，74（16）：4217－4221.

［32］ Paulos CM，Wrzesinski C，Kaiser A，et al.Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor specific CD8＋T cells via TLR4 signaling［J］.J Clin Invest，2007，117（8）：2197－2204.

［33］ Vétizou M，Pitt JM，Daillère R，et al.Anticancer immunotherapy by CTLA?4 blockade relies on the gut microbiota［J］.Science，2015，350（6264）：1079－1084.

［34］ Sivan A，Corrales L，Hubert N，et al.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti?PD?L1 effcacy［J］.Science，2015，350（6264）：1084－1089.

Current views on bacterial-based anti-tumor therapy

XIE Pin1，QIN Wei-Jun1，WEN Wei-Hong21Department of Urology，Xijing Hospital，2Department of Immu?nology，School of Basic Medical Sciences，Fourth Military Medi?cal University，Xi'an 710032，China

Microbiota，a complex community of microorganisms，which exists in symbiosis within various sites of human host.To date，the precise role of the human microbiome in health and disease states remains largely undefined.Viruses and bacterial species have been implicated in oncogenesis，while commensal mi?crobe plays a beneficial role in the fight against cancer，via modu?lating the host physiological and metabolic processes during cancer development and progression.Therefore，microbial therapeutics represent a new and promising research area with potential broad implications in cancer therapy.In this review，we present recent progresses of bacterial therapeutic approaches in anti?tumor respon?ses.It mainly focuses on three aspects as following：①bacteria acts as a nature drug database，providing sorts of active substances with anti?tumor activity；②bacteria acts as a drug delivery vector，enabling antitumor molecules to specifically target tumor cells；③bacteria acts as therapeutic agents，playing an intricate role in modulating the efficacy of anti?cancer treatments.These newly find?ings suggest that bacteria will likely become an important compo?nent of precision and personalized medicine for cancer.

microbe；drug；vector；chemotherapy；radiotherapy；immunotherapy

R730.5

A

2017－07－18；接受日期：2017－08－04

國家重點基礎研究發展計劃（973）（2013CB530500）；國家自然科學基金（81372225，81372771）

謝 品.博士.E?mail：xiepin1985＠126.com

溫偉紅.博士，副教授.研究方向：免疫.E?mail：wenweih＠fmmu.edu.cn

2095?6894（2017）10?05?04