不同灌注方法預防膀胱癌術后復發的有效性比較

馬力

[摘 要] 目的：比較不同灌注方法預防膀胱癌術后復發的有效性，為膀胱癌術后復發的預防提供參考依據。方法：以我院2012年7月～2014年7月收治的240例膀胱癌患者為研究對象，按照隨機數字表法分為A組、B組、C組、D組，各60例，均實施經尿道膀胱腫瘤切除術（TUR-BT）治療，A組術后單用吡柔比星（THP）灌注治療，B組術后單用羥基喜樹堿（HCPT）灌注治療，C組術后聯用THP、HCPT灌注治療，D組術后應用THP、HCPT交替灌注治療。比較毒副作用發生情況及術后2年復發情況。結果：術后3個月，A組、B組、C組、D組臨床總有效率分別為93.33%、95.00%、93.33%、93.33%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。C組、D組患者2年復發率分別為13.33%、10.00%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），但均高于A組、B組的30.00%、28.33%，差異有統計學意義（P<0.05）。D組尿路刺激征、血尿、肝腎功能損害及血象異常發生率分別為11.67%、1.67%、3.33%，均低于A組、B組、C組的毒副作用發生率，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：聯用THP、HCPT灌注治療及THP、HCPT交替灌注治療均可有效降低膀胱癌術后復發率，交替灌注方案毒副作用發生率更低、安全性更佳。

[關鍵詞] 灌注；膀胱癌；復發；吡柔比星；羥基喜樹堿

中圖分類號：R737.14 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）06-040-03

DOI：10.11876/mimt201606015

膀胱癌是泌尿生殖系統常見惡性腫瘤，其發病率、死亡率均居泌尿系腫瘤首位[1]。經尿道膀胱腫瘤切除術（TUR-BT）可同時做到膀胱癌的診斷、治療，并明確病理分期，是治療膀胱癌的首選術式，但患者TUR-BT術后復發率高達60%～70%，故如何降低膀胱癌患者術后復發風險、延長其生存時間，一直是臨床關注的重點[2]。大量研究發現，膀胱內藥物灌注治療能夠在一定程度上改善患者預后質量，其中吡柔比星（THP）、羥基喜樹堿（HCPT）是術后灌注常用藥物 [3]。本研究選取240例膀胱癌患者比較此兩種灌注藥物不同方案預防膀胱癌術后復發的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2012年7月—2014年7月收治的240例膀胱癌患者為研究對象，患者參照《中國泌尿外科疾病診療指南》（2011年版）確診膀胱癌[4]。患者為初發、單發淺表腫瘤，于我院接受TURB-BT治療，入組前未接受其他相關治療。白細胞計數≥5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板計數≥100×109/L。按照隨機數字表法分為A組、B組、C組、D組，各60例。各組患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腫瘤類型等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準同意，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

TURB-BT術后按照組別實施膀胱灌注：A組：在確認未見膀胱出血的前提下，禁水4 h，于術后6 h內暫時關閉膀胱沖洗管，排空膀胱，配制50 mL生理鹽水+30 mg THP灌注液，使用一次性導尿管將灌注液注入膀胱內，保留40 min后開放膀胱沖洗管。每周1次，持續8周后改為每月1次，持續12個月。B組：灌注液配制方案為50 mL生理鹽水+15 mg HCTP，其他灌注步驟同A組。C組：灌注液配制方案為50 mL生理鹽水+15 mg THP+8 mg HCTP，其他灌注步驟同A組。D組：首次灌注治療使用50 mL生理鹽水+30 mg THP灌注液，第二次灌注治療使用50 mL生理鹽水+15 mg HCTP灌注液，而后交替實施灌注治療，療程同A組。每次膀胱灌注治療時囑患者擺俯臥位、仰臥位、左側臥位、右側臥位，各體位保持10 min，保證灌注液充分作用于各處粘膜及殘留腫瘤細胞[5]。

1.3 指標及統計學分析

使用多種形式分別于術后3、6、9、12、18、24個月隨訪，術后3個月按照實體瘤療效評價標準[6]評價療效，觀察患者灌注毒副作用發生情況及復發情況，毒副作用主要包括尿路刺激癥狀、血尿、肝腎功能損害及血象異常[7]，復發判斷標準：首次隨訪療效判定為CR或PR，此后隨訪時膀胱鏡下可見膀胱內出現淡紅色絨毛樣粘膜改變等異常情況，病理學檢查確診膀胱癌[8]。數據輸入SPSS18.0進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

術后3個月，A組、B組、C組、D組臨床總有效率分別為93.33%、95.00%、93.33%、93.33%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）

2.2 復發情況

B組3人失訪，A、C、D組各4例失訪，C組、D組患者2年復發率分別為13.33%、10.00%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），但均高于A組、B組的30.00%、28.33%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 毒副作用發生情況

D組尿路刺激征、血尿、肝腎功能損害及血象異常發生率分別為11.67%、1.67%、3.33%，均低于A組、B組、C組的毒副作用發生率，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

研究表明，膀胱癌術后復發主要與術中腫瘤細胞播散有關[9]，因此，實施術后膀胱灌注以清除脫落種植的膀胱癌細胞，是降低膀胱癌術后復發風險、改善患者生存質量的重要手段[10]。 有學者發現，術后應用絲裂霉素膀胱灌注，可將患者復發率降低15%以上，但其缺陷在于易在酸性環境下失活，且易引發膀胱粘膜充血水腫等慢性炎癥癥狀，安全性不夠理想[11]；亦有學者將卡介苗應用于膀胱癌術后復發的預防，其在降低患者復發率、腫瘤進展率、死亡率方面發揮了積極作用，但亦存在毒副作用嚴重的缺陷[12]。

作為一種新一代蒽環類人工半合成抗癌藥物，近年來THP在多種惡性腫瘤的輔助治療中得到了廣泛應用。最新研究發現，THP可迅速滲透膀胱癌細胞核，抑制DNA聚合酶、TOPO Ⅱ等有關DNA、mRNA合成的活性酶，發揮終止膀胱癌細胞增殖、誘導細胞凋亡的作用，抗癌作用極強[13]。HCPT是一種細胞毒藥物，抗癌譜較為廣泛，可通過抑制膀胱癌細胞S期DNA復制、轉錄，發揮干擾細胞增殖周期功能，達到抗癌效果。有學者將HCPT單獨應用于膀胱癌術后灌注，將患者3年復發率控制在36.4%，體現了該方案良好的效果[14-15]。本研究就單用THP或HCPT的預防效果進行了觀察，發現兩種藥物均可將患者2年復發率控制在30%以內。為進一步提高膀胱癌術后復發的預防效果，本研究就THP、HCPT聯合應用及交替應用的效果與安全性進行了比較，結果表明，THP、HCPT聯合應用及交替應用均可明顯降低患者術后復發風險，其優勢在于：聯合應用或交替應用均可發揮兩種藥物各自的優勢，THP抑制癌細胞核酸合成，HCPT影響癌細胞分裂周期，從而使處于G2期、S期的癌細胞均受到明顯抑制，使得抗癌效果顯著提高[16-17]。在毒副作用的觀察中，可以發現，較聯合應用而言，THP、HCPT交替應用安全性更高，考慮與交替應用避免了兩種藥物的拮抗作用，并降低了兩種藥物同時通過不同機制誘發毒副作用風險有關[18]。

本研究的局限性在于樣本量較小且病例來源單一，其代表性有限，本研究顯示THP、HCPT聯合應用及交替應用均可明顯降低膀胱癌患者術后復發風險，交替應用方案的毒副作用發生率更低、安全性更高，是理想的膀胱癌術后灌注方式。

參 考 文 獻

[1] Yin X， Yu B， Tang Z， et al. Bifidobacterium infantis-mediated HSV-TK/GCV suicide gene therapy induces both extrinsic and intrinsic apoptosis in a rat model of bladder cancer[J]. Cancer Gene Ther， 2013， 20（2）： 77-81.

[2] 徐航. 膀胱癌術后年內復發的危險因素分析[D]. 烏魯木齊：新疆醫科大學， 2008.

[3] 梁宇， 沈群山， 李海波， 等. 吡柔比星與羥基喜樹堿膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的有效性及安全性比較[J]. 山東醫藥， 2014， 54（47）： 68-70.

[4] Den Otter W， Van Moorselaar R J， Jacobs J J L， et al. Role of marker lesion when applying intravesical instillations of IL-2 for non-muscle-invasive bladder cancer comparison of the therapeutic effects in two pilot studies[J]. Anticancer Res， 2013， 33（5）： 2099-2105.

[5] Green D A， Rink M， Xylinas E， et al. Urothelial carcinoma of the bladder and the upper tract： disparate twins[J]. J Urol， 2013， 189（4）： 1214-1221.

[6] 楊學寧， 吳一龍. 實體瘤治療療效評價標準-RECIST[J]. 循證醫學， 2004， 4（02）：85-90.

[7] Eustace A， Irlam J J， Taylor J， et al. Necrosis predicts benefit from hypoxia-modifying therapy in patients with high risk bladder cancer enrolled in a phase III randomised trial[J]. Radiother Oncol， 2013， 108（1）： 40-47.

[8] 崔勇. 膀胱灌注BCG預防表淺性膀胱癌術后復發的Meta-分析[D]. 衡陽：南華大學， 2007.

[9] Gakis G， Efstathiou J， Lerner S P， et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012： radical cystectomy and bladder preservation for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder[J]. European urology， 2013， 63（1）： 45-57.

[10] Huang X， Wang Z， Dai H， et al. Docetaxel grafted magnetic nanoparticles as dual-therapeutic agentia for targeting perfusion therapy of urethral carcinoma[J]. J Nanopart Res， 2014， 16（12）： 1-11.

[11] 何兵， 鄭少斌， 陳響秋， 等. 術前膀胱藥物灌注降低膀胱癌手術切口種植轉移率的實驗研究[J]. 暨南大學學報：自然科學與醫學版， 2015， 36（4）： 330-334.

[12] Ueda K， Maeda F， Oota M. Effect of Hyperthermia in Combination with Chemotherapy and Radiation Therapy for Treatment of Urological Cancer： Prostate Cancer and Urothelial Cancer[M]//Hyperthermic Oncology from Bench to Bedside. Springer Singapore， 2016： 287-294.

[13] Parikh N， Ream J M， Zhang H C， et al. Performance of simultaneous high temporal resolution quantitative perfusion imaging of bladder tumors and conventional multi-phase urography using a novel free-breathing continuously acquired radial compressed-sensing MRI sequence[J]. Magn Reson Imaging， 2016， 34（5）： 694-698.

[14] Abt D， Bywater M， Engeler D S， et al. Therapeutic options for intractable hematuria in advanced bladder cancer[J]. Int J Urol， 2013， 20（7）： 651-660.

[15] 王乾， 曹敬毅， 王淇超， 等. 肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱術后髂內動脈灌注化療的臨床療效[J]. 腫瘤防治研究， 2015， 42（8）： 810-813.

[16] Uzgare R P， Sheets T P， Johnston D S. Evaluation of melphalan， oxaliplatin， and paclitaxel in colon， liver， and gastric cancer cell lines in a short-term exposure model of chemosaturation therapy by percutaneous hepatic perfusion[J]. Anticancer Res， 2013， 33（5）： 1989-2000.

[17] Rosanò L， Spinella F， Bagnato A. Endothelin 1 in cancer： biological implications and therapeutic opportunities[J]. Nat Rev Cancer， 2013， 13（9）： 637-651.

[18] Yamamoto K， Yamamoto K， Nakai G， et al. Novel Software-Assisted Hemodynamic Evaluation of Pelvic Flow During Chemoperfusion of Pelvic Arteries for Bladder Cancer： Double-Versus Single-Balloon Technique[J]. Cardiovasc Inter Rad， 2016， 39（6）： 824-830.