孕酮聯合妊娠相關蛋白A早期預測異位妊娠

金蕾

[摘 要] 目的：分析孕酮（Progesterone，P）聯合妊娠相關蛋白A（Pregnancy associated protein A，PAPP-A）早期預測異位妊娠的臨床價值，為異位妊娠的早期預測提供參考。方法：收集2014年3月—2016年3月數據完整進行了PAPP-A檢測[4]的58例異位妊娠孕婦作為異位妊娠組，60名正常孕婦作為對照組。應用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清P、PAPP-A，運用受試者工作特征曲線（ROC）分析血清P、PAPP-A早期預測異位妊娠的靈敏度、特異性。結果：研究組孕婦血清P、PAPP-A水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。隨著孕婦停經時間增加，其血清P、PAPP-A均逐漸上升，但組間同時期比較，研究組孕婦血清P、PAPP-A水平始終低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。ROC曲線示，血清P、PAPP-A預測早期異位妊娠的AUC分別為0.821、0.833，均具有一定準確性（P<0.01）。以血清P<29.82 nmol/L為截斷值，其靈敏度為91.08%，特異性為94.33%，以血清PAPP-A<22.82 U/L為截斷值，其靈敏度為85.39%，特異性為58.52%。血清P、PAPP-A聯合檢測預測早期異位妊娠的AUC為0.895（P<0.01），以血清P<27.58 nmol/L、血清PAPP-A<23.60 U/L為截斷值，其靈敏度為93.10%，特異性為98.33%。結論：孕早期聯合檢測孕婦血清P、PAPP-A對異位妊娠有較高預測價值。

[關鍵詞] 孕酮；妊娠相關蛋白A；異位妊娠；早期預測

中圖分類號：R446 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）06-091-03

DOI：10.11876/mimt201606034

異位妊娠是指受精卵未著床于子宮體腔內的妊娠，異位妊娠破裂或流產后，可導致急性腹腔出血，對孕婦生命安全造成巨大威脅[1]。對于早期異位妊娠患者而言，保守治療往往可取得滿意的效果，再育率高[2]。然而，由于異位妊娠早期癥狀無明顯特異性，部分患者確診時已處于中晚期，保守治療效果受限，不良結局往往難以避免[3]。因此，早期預測異位妊娠對保證孕婦生存質量及再育率均具有重要意義。本研究就孕酮（Progesterone，P）聯合妊娠相關蛋白A（Pregnancy associated protein A，PAPP-A）早期預測異位妊娠的臨床價值進行了分析，旨在為異位妊娠的早期預測提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年3月—2016年3月數據完整進行了PAPP-A檢測[4]的58例異位妊娠孕婦作為異位妊娠組，以2016年1～3月60名正常孕婦作為對照組。異位妊娠組年齡22～35歲，平均（27.16±3.82）歲，停經時間34～69 d，平均（50.26±8.17）d，對照組年齡24～34歲，平均（26.55±4.01）歲，停經時間32～70 d，平均（49.84±7.92）d。兩組孕婦年齡、停經時間等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），本臨床研究具有可比性。

1.2 診斷依據

異位妊娠[5]：1）超聲未見宮內孕囊，宮外可見不均質異常回聲包塊，且呈逐年增大趨勢或（和）伴有胎芽、胎心搏動甚至盆腔游離液體；2）藥物保守治療后血人絨毛膜促性腺激素（HCG）降低，陰道出血、腹痛等臨床癥狀明顯改善或消失，超聲宮外異常回聲包塊逐漸縮小。

1.3 分析方法

抽取孕婦入組后肘靜脈血5 mL，以2000 r/min離心15 min留取血清，使用酶聯免疫吸附法，對血清P、PAPP-A進行定量檢測[7]，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。兩組血清P、PAPP-A以（x±s）表示，t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

以靈敏度（1-假陰性率）為縱坐標，以特異性（1-假陽性率）為橫坐標，繪制受試者工作特征曲線（ROC），判斷血清P、PAPP-A早期預測異位妊娠的最佳臨界點，計算ROC曲線下面積（AUC）以及血清P、PAPP-A鑒別診斷異位妊娠與正常妊娠的靈敏度、特異性，AUC結果分布[8]：結果有較高準確性：AUC>0.9；結果有一定準確性：AUC 0.7～0.9；無診斷作用：AUC≤0.5。

2 結果

2.1 兩組孕婦血清P、PAPP-A水平

異位妊娠組孕婦血清P、PAPP-A水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。隨著孕婦停經時間增加，其血清P、PAPP-A均逐漸上升，但組間同時期比較，異位妊娠組孕婦血清P、PAPP-A水平始終低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 血清P、PAPP-A預測早期異位妊娠的臨床價值

ROC曲線示，血清P、PAPP-A預測早期異位妊娠的AUC分別為0.821、0.833，均具有一定準確性（P<0.01），見圖1、圖2。以血清P<29.82 nmol/L為截斷值，其靈敏度為91.08%，特異性為94.33%，以血清PAPP-A<22.82 U/L為截斷值，其靈敏度為85.39%，特異性為58.52%。

2.3 血清P、PAPP-A聯合檢測預測異位妊娠的臨床價值

ROC曲線示，血清P、PAPP-A聯合檢測預測早期異位妊娠的AUC為0.895（P<0.01），見圖3。以血清P<27.58 nmol/L為截斷值、以血清PAPP-A<23.60 U/L為截斷值，其靈敏度為93.10%，特異性為98.33%。

3 討論

歐美等發達國家，P已被列為異常妊娠的常規檢查指標[9]。正常孕婦P分泌可分為三個階段，第一階段為卵巢分泌，主要處于孕周第5～6周，第二階段為卵巢及滋養葉細胞分泌，主要處于孕周第6～8周，第三階段為胎盤分泌，可自孕周第8周持續至分娩，一般而言，孕12周后胎盤即完全形成，分泌P能力明顯增強并出現血清P水平顯著增加[10]。較HCG而言，早孕期血清P水平往往較為穩定且個體差異不明顯，具有較佳的可比性[11]。本研究對異位妊娠、正常妊娠孕婦血清P進行了檢測，結果顯示，隨著停經時間的延長，孕婦血清P水平逐漸上升，與上述結論一致，而異位妊娠孕婦血清P始終處于較低水平且明顯低于正常妊娠孕婦，其原因考慮為：受精卵著床于輸卵管等非子宮體腔位置時，局部肌層十分纖薄且血供不足，滋養層細胞數量、質量均較為有限，加之滋養層發育不良、滋養細胞活性不足、黃體刺激低下、黃體發育欠佳，均導致P分泌明顯下

降[12-13]。本研究ROC曲線示，血清P預測早期異位妊娠的AUC達0.821，其靈敏度、特異性均高于90%，體現出血清P在鑒別診斷異位妊娠、正常妊娠中價值。

PAPP-A是與妊娠相關的一種大分子糖蛋白，由胎盤合體滋養細胞、蛻膜細胞、正常月經周期子宮內膜間質細胞合成，與早期配子發育、孕卵著床、妊娠維持及胎兒、胎盤生長發育均具有密切關聯，其變化狀態與P一致，均隨著孕周的增加而逐漸上升，并于孕末期達到峰值[14-15]。既往有學者將PAPP-A用于胎兒宮內生長遲緩的篩查，取得了滿意的結果[16]。本研究就PAPP-A對異位妊娠的早期預測價值進行了分析，結果顯示，異位妊娠孕婦血清PAPP-A水平亦隨孕周的增加而不斷上升，但其水平明顯低于同孕期正常妊娠孕婦，與Rojas等[17]研究結果相同，其機制為：盆腔子宮以外部位管壁血運均不夠理想，胎盤種植部位血管形成不良，加之異位妊娠無法為受精卵提供良好的發育環境，均導致異位妊娠孕婦血清PAPP-A水平明顯下降。在預測價值的分析中，可以發現，PAPP-A早期預測異位妊娠的靈敏度達85.39%，但特異性不足60%，稽留流產亦可引發血清PAPP-A水平下降[18]。而本研究結果示，聯合檢測血清P、PAPP-A可使兩種指標優勢互補，彌補其缺陷，故能夠將早期預測異位妊娠的靈敏度、特異性均提升至90%以上，因此，在今后的臨床實踐中，聯合檢測血清P、PAPP-A方能為早期準確預測異位妊娠提供可靠的參考。

參 考 文 獻

[1] Rajendran S， Hyett J， Pelosi M， et al. OC19. 03： PAPP-A at 5-11 weeks gestation and the prediction of pregnancy outcome[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2014， 44（S1）： 44-44.

[2] Stemp M， Roberts P， McClements A， et al. Serum concentrations of the biomarkers CA125， CA15-3， CA72-4， tPSA and PAPP-A in natural and stimulated ovarian cycles[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2014， 3（2）： 90-96.

[3] 張佳麗. 948例異位妊娠臨床病例分析[D]. 重慶：重慶醫科大學， 2011.

[4] 關錚. 微創婦科學[M]. 北京：人民軍醫出版社， 2004.

[5] Jacques M， Freour T， Barriere P， et al. Adverse pregnancy and neo-natal outcomes after assisted reproductive treatment in patients with pelvic endometriosis： a case–control study[J]. Reprod Biomed Online， 2016， 32（6）： 626-634.

[6] Fritz R， Kohan-Ghadr H R， Bolnick J M， et al. Noninvasive detection of trophoblast protein signatures linked to early pregnancy loss using trophoblast retrieval and isolation from the cervix （TRIC）[J]. Fertil Steril， 2015， 104（2）： 339-346. e4.

[7] 張德亭， 盧潔. 妊娠相關血漿蛋白A 的檢測及臨床應用[C]// 浙江省醫學檢驗學學術年會. 2007.

[8] Manokhina I， Wilson S L， Robinson W P. Noninvasive nucleic acid–based approaches to monitor placental health and predict pregnancy-related complications[J]. Am J Obstet Gynecol， 2015， 213（4）： S197-S206.

[9] Batson R J， Mills B B， Nagy Z， et al. Pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A）： a biomarker for the aid in risk stratification of nonviable pregnancy[J]. Fertil Steril， 2015， 104（3）： e351.

[10] Niswender G D. Molecular control of luteal secretion of progesterone.[J]. Reproduction， 2002， 123（3）：333-9.

[11] Pillai R N， Konje J C， Tincello D G， et al. Role of serum biomarkers in the prediction of outcome in women with threatened miscarriage： a systematic review and diagnostic accuracy meta-analysis[J]. Hum Reprod Update， 2016， 22（2）： 228-239.

[12] Jauniaux E， Gulbis B， Jamil A， et al. Evaluation of the role of maternal serum high-sensitivity C-reactive protein in predicting early pregnancy failure[J]. Reprod Biomed Online， 2015， 30（3）： 268-274.

[13] 沙晶. 血清孕酮測定對異位妊娠診斷與監測的價值[D]. 呼和浩特：內蒙古醫學院， 2007.

[14] Doubilet P M. Ultrasound evaluation of the first trimester[J]. Radiol Clin North Am， 2014， 52（6）： 1191-1199.

[15] 刁俊榮， 張云山， 杜愛軍， 等. HCG日孕酮升高對妊娠結局的影響及其早期預測因素的探討[J]. 實用婦產科雜志， 2016， 32（1）： 33-37.

[16] Canavan T P， Mastrobattista J M. First-Trimester Ultrasound： Early Pregnancy Failure[M]//First-Trimester Ultrasound. Springer International Publishing， 2016： 253-282.

[17] Rojas-Rodriguez R， Lifshitz L M， Bellve K D， et al. Human adipose tissue expansion in pregnancy is impaired in gestational diabetes mellitus[J]. Diabetologia， 2015， 58（9）： 2106-2114.

[18] Zhou J， Li J， Yan P， et al. Maternal plasma levels of cell-free β-HCG mRNA as a prenatal diagnostic indicator of placenta accrete[J]. Placenta， 2014， 35（9）： 691-695.