以精神癥狀為首發的淋巴瘤相關噬血細胞綜合征1例報告

鄧秀梅， 毛詩賢， 于云莉， 馮占輝， 焦 玲

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以精神癥狀為首發的淋巴瘤相關噬血細胞綜合征1例報告

鄧秀梅1， 毛詩賢2， 于云莉3， 馮占輝3， 焦 玲3

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一種以持續性發熱、肝脾或淋巴結腫大、全血細胞減少為主要特征的臨床綜合征[1]。

1 臨床資料

患者,男性，65歲。因“發作性精神行為異常半年”入院。半年前患者無明顯誘因出現心煩，家屬發現患者出現精神行為異常，主要表現為在床上翻滾、手舞足蹈、自言自語，對家人的話置之不理，約10～20 min后自行緩解，緩解后不能回憶當時發生的事，伴有四肢酸軟無力、嗜睡，后上述癥狀反復發作3次；3 m前患者出現間斷發熱，約2～3 d體溫升高一次，體溫常波動在38.5 ℃左右，最高達39.0 ℃，服用“對乙酰氨基酚”、“阿莫西林”等藥物治療后，體溫可降至正常，伴有大汗淋漓、全身乏力；1 m前患者在洗澡時發現右上臂出現水皰，破損后變為一表面有結痂的結節。查體：T38.2 ℃，Bp128/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右上臂外側見一橢圓形斑塊，邊界尚清，周邊皮膚發紅，直徑約4～5 cm，表面可見黑色痂皮，未見明顯滲出，左側側胸壁見一橢圓形斑塊，中央似可見膿皰，表面未見破潰，見有少許鱗屑。雙手骨間肌、雙背岡上肌及岡下肌萎縮。雙下肢肌力5-級，四肢腱反射(+)，病理征及腦膜刺激征未引出。輔助資料：血常規:WBC 0.72 G/L，Neut 0.38 G/L，Hb 110.00 g/L，PLT 78.00 G/L，肝功能：AST 96.60 U/L，ALB 27.40 g/L，GGT 62.19 U/L，鈉133.40 mmol/L，心肌標志物：cTnT 0.146 ng/ml，MYO 328.20 ng/ml，肌酸激酶1026.40 U/L，肌酸激酶同工酶1003.900 U/L，乳酸脫氫酶1092.60 U/L，甘油三酯2.53 mmol/L，超敏C-反應蛋白11.40 mg/L，血沉23 mm/h，鐵蛋白 515.22 ng/ml，類風濕因子709.00 IU/ml，淋巴細胞亞群分析示CD4 29.4%,CD19 4.8%，(血)β2-微球蛋白10.79 mg/L，纖維蛋白原0.85 g/L；人類巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA、免疫全套正常，胸部CT：右上肺鈣化灶，雙肺多發結節;雙側胸膜增厚、粘連;肝周少許積液;右側肩胛部肌肉萎縮、腫脹明顯。頭部MRI：T2WI/FLAIR腦白質深部多發高信號;腦萎縮。24 h腦電圖回示：背景腦電α節律有泛化趨勢，調節調幅欠佳；睡眠腦電圖蝶骨偶見中、低波幅的不典型尖波，左右不同步，腹部B超：脾大。骨穿：骨髓造血組織增生活躍;吞噬細胞增生伴噬血現象、巨核細胞成熟障礙。肌肉活檢：(左肱二頭肌)炎性肌肉病。淋巴瘤骨髓基因重排(TCRG tubeA檢測)：在145-255 bp范圍內出現單克隆峰，提示Vγ1f、Vγ10-Jγ上出現單克隆基因重排。PET-CT：全身多處肌群局部、腹腔、腹膜后小淋巴結、右側腹股溝區皮下脂肪代謝增高，脾大，全身骨髓代謝輕度增高；雙肺多發代謝增高；雙側胸膜、右心房后緣、右側胸鎖乳突肌前方高代謝病變；雙側胸腔積液并右下肺膨脹不全；心包少量積液；腹腔及盆腔積液；雙側胸壁、腹壁及背部皮下水腫。結合患者臨床資料及輔助檢查，根據2009年美國血液病學會對HPS的診斷標準，診斷為：淋巴瘤相關噬血細胞綜合征；T細胞淋巴瘤 Ⅳ型B組，予HLH2004方案化療，同時輔以水化、堿化、護胃、輸血、抗感染等治療，一個療程后，患者出現多器官功能障礙，死亡。

圖1 患者骨髓細胞學檢查光學顯微鏡所見結果。見吞噬細胞吞噬血小板 瑞氏染色×100

2 討 論

噬血細胞綜合征又被稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，它是由多種因素引起人體免疫功能紊亂，細胞異常活化而免疫無效的應答，產生大量的細胞因子，引起嚴重的細胞因子風暴,全身高度炎癥反應的一組臨床綜合征[1]。

2009年美國血液病學會對HPS的診斷標準：(1)分子生物學診斷符合噬血細胞綜合征或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(X-linked lymphoproliferative,XLP)；(2)以下指標4條中至少符合3條：發熱(超過7 d，T≥38.5 ℃),脾大,血細胞減少(外周血中三系中至少有兩系以上減少)：血紅蛋白<90 g/L、血小板<100×109/L、中性粒細胞<1.0×109/L；有肝炎表現；(3)以下指標4條中至少符合一條：骨髓、脾臟或淋巴結中發現噬血現象,血清鐵蛋白升高(鐵蛋白≥500 μg/L),可溶性白細胞介素2受體水平升高,自然殺傷細胞活性減低或缺失；(4)其他可支持噬血細胞綜合征診斷的指標：高甘油三酯血癥,低纖維蛋白原血癥,低鈉血癥[2]。

而淋巴瘤相關噬血細胞綜合征(lymphoma associated hemophagocytic syndrome，LAHS)除了要包括腫瘤診斷標準，還需滿足HLH診斷標準。該患者從2009年診斷標準看，符合噬血細胞綜合征診斷，同時PET-CT、皮膚活檢、骨髓活檢、淋巴瘤骨髓基因重排檢測結果提示T細胞淋巴瘤，故淋巴瘤相關噬血細胞綜合征診斷明確。

神經系統癥狀在HLH中較為常見，其中FHL2基因型患者約35%會出現神經系統癥狀，FHL3基因型患者約60%會有神經系統癥狀，其最常見的癥狀包括:癇性發作、精神行為異常、顱神經麻痹、失明、意識障礙、共濟失調等，但常在疾病晚期出現[3]，腦脊液穿刺檢查可出現細胞數增多和/或蛋白含量增高，頭部影像學常無特異性，多表現為腦水腫、腦萎縮、皮質下缺血以及T2WI上高信號[4]。該患者有意識障礙表現，頭部MRI提示T2WI上為稍高信號、腦萎縮，符合文獻中所述癥狀及影像學表現。

噬血細胞綜合征未出現時可無系統性癥狀，經報道，免疫、感染、惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征可累及皮膚，出現皮膚改變，但應注意皮脂下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma,SPTCL)可能，它是累及皮下脂肪組織且與脂膜炎相似的一種原發于皮膚的外周T細胞淋巴瘤，早期皮膚改變不典型，皮損可發生在任何部位，以下肢多見，其次為軀干、上肢及面部、頸部等，受累皮膚局部表現為單發或多發，棕褐色、紅色的無痛性皮下結節或斑塊，直徑約0.5～13 mm，可伴有瘙癢、壞死、潰瘍、脫屑及出血，近50%的患者合并HPS[5]。非霍奇金淋巴瘤較少累及肌肉，但也可表現為彌漫性肌肉腫脹，常累及豎脊肌、股四頭肌、髂腰肌、腓腸肌及臀部肌群，而軀干肌稍少見[6]。該患者存在皮屑、水皰、結痂皮損改變，雙側肩胛部岡上肌、岡下肌萎縮，皮膚活檢提示淋巴組織增生改變，肌肉活檢提示炎性肌肉改變，胸部CT發現右側肩胛部肌肉萎縮、腫脹明顯，PET-CT見全身多處肌群存在FDG攝取增高，考慮病變累及皮膚、肌肉組織。

對于淋巴瘤相關噬血細胞綜合征，目前尚無標準治療方案，目前仍主要參照針對原發性HLH的治療方案，HLH-1994或HLH-2004方案進行治療，對具有明確家族史或基因診斷明確的患者及病情危重、癥狀持續或病情反復的患者，建議進行持續性治療，盡早開始接受異基因造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)[7]，同時，HLH-2004方案也肯定了HSCT在原發性HPS中的地位。對于難治性噬血細胞綜合征，CD52單克隆抗體(阿侖單抗)也有一定的治療作用，利妥昔單抗也被運用于鼻病毒相關HLH和XLP中，甚至針對γ-干擾素的病理生理學機制，γ-干擾素抑制性抗體也被認為是一種治療方案，其在小鼠身上已取得成功，目前正處于二期臨床試驗中；HLH患者對治療的反應具有多變性及不可預測性，血細胞計數的下降，肝酶、鐵蛋白、sCD25和sCD163的升高可能與疾病的活動性、復發相關[10]，同時乳酸脫氫酶升高、病毒感染(尤其是EB病毒感染)、腫瘤以及不明病因的HLH患者的預后差[11]。本患者采用了HLH-2004化療方案，入我院31 d后因全身多器官功能衰竭死亡。

噬血細胞綜合征的病因多樣，病情進展急劇，預后差，死亡率高，一旦高度懷疑該病，應盡快確定HLH的病因。在尋找HLH病因及明確診斷HLH過程中，要加強支持治療(如輸注血液制品：血小板、白蛋白、血漿等)，為后續檢查及治療做好準備。該病例提示了，在疾病診斷過程中，若遇到不明原因發熱、精神行為異常，伴有肌肉萎縮、皮疹臨床表現，輔助檢查中血細胞有二系以上減少、低纖維蛋白血癥、低白蛋白血癥、低鈉血癥、高鐵蛋白、高乳酸脫氫酶、脾大，經抗生素、藥物及物理降溫治療下，體溫仍不能下降的患者，應警惕HPS可能，該病例為臨床工作者提供了一定思路及預警作用。

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1003-2754(2016)12-1138-02

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2016-10-10；

2016-11-30 作者單位：(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550000；2.貴陽醫學院附屬白云醫院神經內科，貴州 貴陽 550000；3.貴陽醫科大學附屬醫院神經內科，貴州 貴陽 550000) 通訊作者：毛詩賢，E-mail:369891004@qq.com