發作性肢體無力10年

張夢雨 徐雁 沈建中 楊蔭昌 彭斌 崔麗英

.臨床病理(例)討論.

發作性肢體無力10年

張夢雨 徐雁 沈建中 楊蔭昌 彭斌 崔麗英

Andersen?Tawil綜合征(非MeSH詞); 麻痹,家族周期性; 病例報告

病歷摘要

患者 女性,19歲,因發作性肢體無力10年,于2017年1月16日入院.患者10年前劇烈運動后出現雙下肢無力,可平路行走,不能跑步、蹲起,上肢肌力尚可,無行走不穩,無肢體麻木,無晨輕暮重,無月經失調、痤瘡、多毛等癥狀.當地醫院實驗室檢查血清鉀于正常值下限、肌酸激酶(CK)水平升高(具體結果不詳),癥狀持續1周后自行緩解.此后相似癥狀發作1次.7年前再次出現運動后肢體無力,無法站立和行走,上臂抬舉困難.當地醫院體格檢查:無痤瘡、多毛、肝掌、蜘蛛痣等體征;雙下肢肌力3+級、雙上肢5級,雙下肢肌張力減低、雙上肢正常,四肢感覺正常,腱反射對稱引出,病理征陰性;實驗室檢查:血清鉀于正常值范圍、肌酸激酶221 U/L(24～170 U/L);臨床診斷為"周期性麻痹",予補鉀和營養神經治療,無明顯療效,癥狀持續10 d后自行緩解.此后上述癥狀反復發作,常于月經來潮前10 d劇烈運動后出現,持續約10 d至月經來潮前自行緩解,發作頻率1次/2個月～2次/月,發作期間反復復查血清鉀均于正常值范圍,臨床懷疑"正常血鉀型周期性麻痹",相關基因檢測正常,予乙酰唑胺、氯化鉀治療無明顯療效.為求進一步診斷與治療,遂至我院就診.患者自發病以來,精神、睡眠、飲食可,大小便正常,體重無明顯改變.

既往史、個人史及家族史 既往史無特殊.未婚、未育;月經初潮11歲,月經周期28～30 d,經期5～6 d,末次月經2016年12月26日,月經量正常.其母妊娠前曾有反復發作性肢體無力,補鉀后癥狀緩解,產后未再發作;其表姐有室性心律失常病史.

體格檢查 體溫37.4℃,心率102次/min、心律齊,呼吸20次/min,血壓117/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);發育正常,手腳偏小,頸蹼,第5足趾側彎,未見痤瘡、多毛、肝掌、蜘蛛痣等體征;心、肺、腹部未見明顯異常;神志清楚,語言流利,高級智能粗測無明顯異常,腦神經檢查未見異常;四肢肌力5級、肌張力正常,共濟運動和感覺檢查正常,四肢腱反射對稱活躍,病理征未引出.

輔助檢查 實驗室檢查:血尿便常規、肝腎功能試驗和凝血功能試驗均于正常水平;血清糖化血紅蛋白(HbA1c)于正常水平,空腹胰島素 17.90 μIU/ml(5.20～17.20 μIU/ml);甲狀腺功能試驗和甲狀旁腺素均于正常值范圍;血清鎂于正常值范圍;24 h尿兒茶酚胺和24 h尿鉀于正常值范圍;腎上腺相關激素血清皮質醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)和立位醛固酮均于正常值范圍,1 mg過夜地塞米松抑制試驗可被抑制,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)275.03 ng/L(25.30～145.30 ng/L),腎素活性正常;性激素β?人絨毛膜促性腺激素(β?hCG)于正常值范圍,血清睪酮2.67 nmol/L(0.35～2.60 nmol/L),硫酸脫氫表雄酮 9.19 μmol/L(1.38～8.71 μmol/L);血清心肌酶譜于正常值范圍.心電圖和超聲心動圖正常.肌電圖和神經傳導速度(NCV)正常;運動誘發試驗右側尺神經復合肌肉動作電位(CMAP)波幅下降47.90%～50.90%,考慮為周期性麻痹.血清鉀相關周期性麻痹基因檢測未見異常.

診斷與治療經過 入院后囑患者爬2層樓梯后出現四肢無力發作,發作時可見心悸癥狀.體格檢查:左下肢肌力4級、右下肢5-級、雙上肢5級,肌張力均正常,四肢腱反射減弱,病理反射未引出.實驗室檢查:血清鉀、血清鎂和血糖均于正常值范圍.心電圖顯示竇性心律,可見頻繁發作的室性期前收縮(二聯律),據心率校正的QT間期(QTc)為399～438 ms(<450 ms),可見u波(圖1).結合特殊外貌和發作時心電圖異常,行Andersen?Tawil綜合征相關基因檢測,結果顯示,存在KCNJ2基因雜合突變c.199C>T(p.Arg67Trp),明確診斷為Andersen?Tawil綜合征,遂轉至心內科進一步治療.

病例討論

神經科主治醫師患者青少年女性,兒童期發病,反復發作性肢體無力,僅運動系統受累,無感覺系統異常,發作頻率逐漸增加(1次/2個月增至2次/月),發作時間延長,早期發作1周后可自行緩解,進展為2周至1個月后方自行緩解;主要誘發因素為劇烈運動,此外,月經周期也與發作密切相關,通常為月經前10 d發作,持續約10 d于月經前期好轉,不排除與性激素有關;發作時有心悸癥狀;發作期間多次復查血清鉀均于正常值范圍;其母曾于妊娠前有多次發作性肢體無力病史,其表姐曾有多次室性心律失常病史;臨床考慮"周期性麻痹".發作間期神經系統查體未見明顯異常;發作期左下肢肌力4級、右下肢5-級、雙上肢5級,肌張力均正常,四肢腱反射減弱,病理反射未引出;此外,患者外貌有先天性疾病表現,如手腳偏小、頸蹼、第5足趾側彎等.定位診斷:發作期僅表現為肢體無力,無肢體麻木,病理征陰性,血清肌酸激酶水平升高,考慮病變定位于肌肉.定性診斷:基因檢測顯示,KCNJ2基因雜合突變 c.199C>T(p.Arg67Trp),Andersen?Tawil綜合征診斷明確.該例患者自發病至明確診斷經歷相對漫長的過程:根據發作性四肢弛緩性癱瘓,血清鉀正常或偏低,首先考慮周期性麻痹,曾行血清鉀相關周期性麻痹基因檢測,呈陰性,鑒別診斷應該考慮如短暫性腦缺血發作(TIA)[1?2]、癲等發作性疾病;入院后根據特殊外貌,考慮先天性遺傳性疾病,兒科會診提示Noonan綜合征可能,但該病與周期性麻痹無明確相關性;一次發作后發現明顯心律失常,心電圖顯示頻繁室性期前收縮(二聯律),并可見u波;最終結合周期性麻痹、室性心律失常、特殊外貌,查閱文獻后考慮Andersen?Tawil綜合征可能性大,并經基因檢測明確診斷.

心內科主治醫師患者青少年女性,兒童期發病,臨床主要表現為周期性麻痹、心臟受累和發育異常,反復行心電圖檢查可見頻繁發作的室性期前收縮(二聯律)和u波,未見QTc間期明顯延長,結合其表姐室性心律失常、QTc間期延長等表現,以及基因檢測KCNJ2基因突變,明確診斷為Andersen?Tawil綜合征.轉入心內科后行運動平板試驗,室性心律起搏位置不一,射頻消融術難以消除室性期前收縮;24小時動態心電圖顯示,心室率增快通常出現于清晨,考慮與交感神經興奮有關,建議予美托洛爾12.50 mg/次、2次/d口服.患者病程中無暈厥或室性心動過速發作,無植入型心律轉復除顫器(ICD)植入指征.Anderson?Tawil綜合征預后相對較好,惡性心律失常如室性心動過速、心室顫動等發生率較其他先天性長QT間期綜合征低,囑患者及其家屬如有暈厥發作,應及時就診.出院后繼續予比索洛爾控制室性心律失常.

討 論

Andersen?Tawil綜合征(ATS)是一種遺傳性疾病,典型臨床表現為"三聯征",即周期性麻痹、室性心律失常或長QT間期、特殊外貌,近60%患者可見完整的"三聯征"、超過80%患者具備"三聯征"中2項.通常于10～20歲發病,發作性無力癥狀可自發出現,也可發生于劇烈運動后休息過程中,隨著發作次數的增加,多數遺留一定程度的近端肌無力[3].室性心律失常主要包括多源性室性期前收縮、多形性室性心動過速、雙向性室性心動過速,以及異常心電圖如顯著u波和QT間期延長等[4];臨床可以無癥狀,亦可僅表現為心悸,較少發生暈厥、心臟驟停和猝死等嚴重事件.來自法國的一項納入36例Andersen?Tawil綜合征患者的回顧性研究顯示,為期9.50年間有4例患者發生暈厥,1例發生心臟驟停,但無一例死亡[5].有文獻報道,部分Andersen?Tawil綜合征患者可以出現擴張型心肌病[6].特殊外貌包括寬額頭、眼裂狹小、眼距增寬、寬鼻梁、球狀鼻、低位耳、小下頜、薄上唇、三角形臉等面容異常,乳牙不褪、少齒、牙列擁擠等牙齒畸形,以及手腳小、第5手指和(或)足趾側彎、第2和3足趾并指等骨骼畸形[7].此外,還可以表現出輕度認知損害(MCI),包括學習能力、執行功能和抽象能力障礙[8].

Andersen?Tawil綜合征患者發作期血清鉀水平可以升高、正常或降低,但以降低為主[9];發作間期常規電生理學檢查如神經傳導速度通常正常,而進一步檢查如運動誘發試驗則可見運動后復合肌肉動作電位波幅下降超過40%[10];心電圖和24小時動態心電圖異常.該例患者臨床表現以正常血鉀型周期性麻痹(NormPP)為主,偶見低血鉀型周期性麻痹(HypoPP);發作期心電圖顯示頻繁發作的室性期前收縮,以二聯律顯著(圖1a),偶見可疑u波(圖1b),未見QT間期延長;明確的頸蹼、手腳偏小和第5足趾側彎,提示遺傳性疾病;發作間期肌電圖和神經傳導速度均未見異常,運動誘發試驗顯示運動后右側尺神經復合肌肉動作電位波幅降低47.90%～50.90%.

Andersen?Tawil綜合征的臨床診斷須具備2項及以上典型臨床癥狀,或者僅具備1項典型臨床癥狀但親屬具備2項及以上典型臨床癥狀[3].該例患者具備完整的"三聯征",達到臨床診斷標準.

Andersen?Tawil綜合征的明確診斷依靠基因檢測,呈常染色體顯性遺傳,近60%臨床診斷的患者存在KCNJ2基因突變.KCNJ2基因是編碼內向整流鉀通道Kir2.1蛋白的基因,其突變可以導致鉀離子通道結構和功能損害,或鉀離子通道不能正常插入細胞膜,導致骨骼肌和心肌細胞鉀離子轉運異常,最終導致周期性麻痹和心律失常.這種KCNJ2基因突變致 Andersen?Tawil綜合征稱 1 型 Andersen?Tawil綜合征[11].另有約40%臨床診斷的患者無KCNJ2基因突變,目前病因尚不明確,稱2 型 Andersen?Tawil綜合征[12].Kokunai等[13]報告1例臨床診斷為Andersen?Tawil綜合征的患者,基因檢測發現KCNJ5基因突變.因此,發現更多Andersen?Tawil綜合征相關基因是未來研究方向之一.有50%Andersen?Tawil綜合征患者的突變基因來自父母,50%則系基因突變直接導致.Andelfinger等[14]在一KCNJ2基因突變致Andersen?Tawil綜合征家系中發現,男性患者僅出現周期性麻痹,女性患者僅表現為心臟病變,但二者均存在特殊外貌.該例患者基因檢測顯示,存在KCNJ2基因雜合突變c.199C>T(p.Arg67Trp),明確診斷為1型Andersen?Tawil綜合征.與上述文獻不同之處在于,該例患者為女性,同時表現出周期性麻痹、室性心律失常和特殊外貌的典型"三聯征".目前,患者父母也完成相關基因檢查,其父基因型正常,其母攜帶該雜合突變.根據患者母親曾出現周期性麻痹表現,以及家族中患者表姐曾出現室性心律失常病史,考慮患者母親家族很可能為Andersen?Tawil綜合征家系.

Andersen?Tawil綜合征治療較為復雜.對于周期性麻痹發作期患者,若血清鉀低于正常值范圍,應予以補鉀治療至血清鉀水平正常;若血清鉀為正常值下限,應將其調整至正常值上限;若血清鉀高于正常值范圍,可適當補糖以增加鉀離子向細胞內轉運.發作間期以減少發作頻率和降低嚴重程度為治療目標,主要治療藥物為碳酸酐酶抑制劑和緩釋鉀劑[15].心臟方面,快速心律失常致暈厥患者可植入心臟除顫器[16];嚴重頻繁室性心律失常患者,可經驗性應用氟卡尼以延緩左心室功能下降[17].值得注意的是,Andersen?Tawil綜合征患者應慎用抗心律失常藥,特別是Ⅰ類抗心律失常藥,有可能增加神經系統無力癥狀;亦應避免應用延長QT間期的藥物;噻嗪類和非保鉀類利尿藥由于可以造成人為低血鉀,也應避免使用.即使患者沒有心臟癥狀,也應每年行心電圖和24小時動態心電圖.該例患者以正常血鉀型周期性麻痹為主要表現,應適當補鉀以維持血清鉀于正常值上限.此外,室性心律失常有暈厥、心臟驟停和猝死風險,應在心內科隨診,予抗心律失常藥.若患者有妊娠要求,建議行產前診斷,以降低子代遺傳的風險.

綜上所述,本文患者以周期性麻痹為主要臨床表現,在此前的10年病程中和此次住院前期均以低血鉀型或正常血鉀型周期性麻痹為主要診斷方向,但基因檢測呈陰性;特殊外貌提示遺傳性疾病;最后在周期性麻痹發作時,心電圖監測到明顯的室性心律失常;最終經基因檢測明確診斷為Andersen?Tawil綜合征.因此,對于周期性麻痹患者,應關注有無特殊外貌、發作期是否有心律失常以及其他家族成員有無類似發作和心律失常病史,以減少Andersen?Tawil綜合征的漏診.

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Andersen?Tawil syndrome(not in MeSH); Paralyses,familial periodic; Case reports

Paroxysmal limb weakness for ten years

ZHANG Meng?yu1,XU Yan1,SHEN Jian?zhong2,YANG Yin?chang1,PENG Bin1,CUI Li?ying1,31Department of Neurology,2Department of Cardiology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China
3Neurosciences Center,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China

CUI Li?ying(Email:pumchcuily@sina.com)

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.07.012

100730中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院神經科(張夢雨、徐雁、楊蔭昌、彭斌、崔麗英),心內科(沈建中);100730北京,中國醫學科學院神經科學中心(崔麗英)

崔麗英(Email:pumchcuily@sina.com)

2017?06?05)