微生態制劑在小兒抗生素相關性腹瀉防治研究進展

黨赫銘，高春燕，屈 暉

微生態制劑在小兒抗生素相關性腹瀉防治研究進展

黨赫銘，高春燕，屈 暉

近年來，微生態制劑在小兒抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)的防治中已取得了顯著療效。分析嬰幼兒易發生AAD的原因及微生態制劑的作用機制，微生態制劑是治療AAD的有效方法。然而，現階段對微生態制劑的研究尚不完全，對微生態制劑在各種疾病治療中的顯著療效及其今后發展前景的論述，能更全面地了解微生態制劑，繼而更好地應用于AAD的治療。

微生態制劑；抗生素相關性腹瀉；兒童

抗生素的不良反應及發生抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)后的腸道內菌群失調，導致患兒機體內環境紊亂，部分患者會發生脫水、電解質紊亂、胃腸功能衰竭，甚至發生腸穿孔[1]，加重初始病情，不利于患兒的康復及生活質量的保證。微生態制劑在補充腸道有益菌、調節腸道微生態平衡的同時，還能釋放與病原體競爭黏附于腸黏膜層有限受體的抗菌物質，如過氧化氫、乙酸、乳酸、細菌素等，激發腸黏膜相關性淋巴組織的免疫作用。因此，微生態制劑是AAD治療的有效方法[2]。

1 小兒腸道微生態系統的建立

無菌的胎兒腸道，最初定植的微生物主要來自于分娩時與產道及其他外界環境的接觸。因此，生后第2天腸道就會出現雙歧桿菌、乳酸桿菌等的定植；1周后腸道菌群基本形成，主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌和腸球菌等，其中以雙歧桿菌處于優勢地位；2～3歲，才形成基本類似成人的腸道菌群。從小腸到結腸依次增加的腸道菌群，通過相互制約，平衡人體腸道的微生態，進而參與免疫系統成熟和免疫應答的調節[3]。

2 AAD的定義及發病機制

AAD是指在抗生素應用過程中由于腸道菌群失調或條件致病菌大量繁殖引起的無其他原因可以解釋的腹瀉[4]。主要機制:①廣譜抗生素的使用，破壞黏膜屏障，有利于病原菌的侵襲與定植，消化吸收受到影響，從而導致腹瀉；②腸道黏膜受損，使多糖發酵成短鏈脂肪酸的能力下降，導致未經發酵的多糖滯留于腸腔，引起滲透性腹瀉；③具有去羥基作用的菌群數量減少，使鵝脫氧膽酸濃度增加，繼而導致分泌性腹瀉的發生；④直接引起腸道黏膜損害及腸上皮細胞纖毛萎縮，使雙糖酶活性下降，從而導致吸收障礙性腹瀉；⑤殺死了腸道正常的生理性菌群，導致機會性致病菌的大量繁殖，產生大量的氨類及內毒素；⑥抗生素直接刺激胃動素受體，使胃腸蠕動加快，引起腹瀉。

3 嬰幼兒易發生AAD的原因及微生態制劑在AAD中作用機制

3.1 嬰幼兒易發生AAD的原因 ①吞咽入腸的痰液中，有害微生物及代謝產物對腸道黏膜的刺激；②抗生素破壞了腸道正常菌群；③嬰幼兒胃酸酸度低，血清免疫球蛋白A較低，補體水平不足，免疫力低下，因此對外界環境變化耐受力差；④小兒2～3歲，才形成基本類似成人的腸道菌群。在以上因素的共同作用下，引起腸道菌群失調，使嬰幼兒更容易發生AAD。

3.2 微生態制劑的作用機制 微生態制劑是指將有益人體的微生物或從微生物中提取的物質，應用于腸道微生態平衡失調的患兒，補充人體內正常所需的益生菌數量，進而達到治療疾病的目的[5]。

其作用機制:①補充正常腸道菌群數量，增強腸細胞間的連接，有利于腸道黏膜保護屏障的建立，進而提高機體非免疫防御功能；②阻止致病菌的黏附；③重新建立腸道免疫防御功能，如分泌防御素直接殺傷微生物；④抑制致病菌的生長速度，從而減少患者血液中由致病菌所產生的內毒素含量；⑤增加內源性細菌在新陳代謝過程中的作用等[6]；⑥釋放與病原體競爭黏附于腸黏膜層有限受體的各種有機酸等，降低腸道pH值，促使免疫球蛋白A的黏膜應答，激發腸黏膜相關性淋巴組織的免疫作用[2]。益生菌在預防小兒AAD取得了良好效果[7]。布拉酵母菌、酪酸梭菌二聯活菌散劑等在預防及治療幼兒AAD療效滿意[8]。

4 微生態制劑的研究進展

4.1 微生態制劑的分類

4.1.1 益生菌 益生菌指含活菌和(或)包括菌體組分及代謝產物的死菌生物制品，能改善生物與酶的平衡或刺激特異性與非特異性免疫。常見的益生菌制劑有:①原籍菌制劑，菌株來源于人體腸道原籍菌群，可以直接補充原籍菌，如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等；②共生菌制劑，菌株來源于人體腸道以外，與原籍菌有共生作用，能夠促進原籍菌的生長與繁殖，或直接發揮作用，如芽孢桿菌、枯草桿菌等；③真菌制劑，為活的微生物，有明顯的菌株特異性和劑量依賴性，如布拉酵母菌屬。

4.1.2 益生元 益生元雖為非消化性物質，但可作為底物被腸道正常菌群利用，能夠選擇性地刺激腸內一種或幾種已存在的益生菌的生長，抑制有害細菌生長。多為寡糖類，如半乳糖、大豆糖、乳果糖、果寡糖、葡萄糖等。研究表明，菊粉和低聚果糖可預防小兒AAD的發生[9]。

4.1.3 合生元 合生元又稱為合生素，是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素和微量元素等。其既可發揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加這種菌的數量，使微生態制劑在小兒AAD的治療中發揮最大效能。嗜酸乳桿菌和亞油酸組成的合生元制劑可改善大鼠AAD[10]。

4.2 微生態制劑推薦作為主要藥物治療的疾病

4.2.1 益生菌在新生兒的合理應用 新生兒出生后腸道菌群的建立有利于其生長發育及抵御致病菌的侵襲，若正常菌群定植延遲，會破壞胃腸道微生物平衡，使機體易患嚴重感染等多種疾病。益生菌的補充在抑制病原體生長的同時，可增強黏膜抵抗致病微生物及其毒素的能力，還可刺激腸道黏膜的免疫應答，從而避免機體感染。①新生兒黃疸:窒息、缺氧等各種因素導致的新生兒開奶延遲，腸道健康菌群的定植相對較晚，使膽紅素的肝腸循環增加。微生態制劑在腸黏膜表面定植，使腸道菌群很快恢復平衡，有效阻斷肝腸循環，促進直接膽紅素轉化成糞膽原隨大便排出，減少核黃疸的發生。包孝鳳等[11]發現益生菌輔助治療新生兒高膽紅素血癥效果顯著。伍庭林和伍延平[12]研究發現，微生態制劑在治療新生兒黃疸及提高免疫力方面療效顯著。②新生兒喂養不耐受:新生兒由于胃腸道發育尚未成熟，表現為胃腸蠕動弱，吸吮與吞咽不協調，消化酶分泌不足，再加上腸內菌群定植延遲，因而易出現少食、嘔吐、腹脹等。益生菌含有多種消化酶可促進胃泌素的分泌，調節胃腸道酸堿平衡，使嘔吐、腹脹等癥狀緩解甚至消失，從而增加營養物質的吸收和利用，有利于小兒的健康生長發育。張文祥[13]報道枯草桿菌二聯活菌治療早產兒喂養不耐受。③新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis of newborn，NEC):是新生兒期最多見的獲得性胃腸道疾病，尤其多發生于早產兒、低出生體重兒及極低出生體重兒。新生兒腸道消化及循環功能差，容易缺血損傷導致病原菌的侵入。腸道微生態制劑能夠維持腸道微生物菌群的平衡，促進腸上皮細胞分泌免疫球蛋白A，抑制炎癥因子的表達，預防其復發[14]。Ganguli等[15]以及AlFaleh和Anabrees[16]研究發現，益生菌預防性使用可降低NEC的發生率和病死率。

4.2.2 腹瀉病

4.2.2.1 AAD的治療 抗生素的應用，不僅殺滅了病原菌，同時也嚴重毀壞了有益腸道菌群，條件致病菌大量繁殖，引起腹瀉，甚至造成偽膜性腸炎、念珠菌腸炎等。糞菌移植是指將健康者糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道中，重建患者腸道菌群的平衡，治療相關性疾病。目前，糞菌移植對難治性復發性AAD的療效明顯，好于萬古霉素，尤其對艱難梭菌相關性腹瀉的治療療效確切[2]。馬春英和姚晶晶[17]發現酪氨酸活菌在AAD的治療中療效顯著。鼠李糖乳桿菌可降低患兒AAD的發生率[18]。

4.2.2.2 急性感染性腹瀉及其他腹瀉病 對于感染性腹瀉，尤其是病毒感染性腹瀉的患兒，益生菌能補充腸道正常菌群數量，分泌抑菌、殺菌物質，平衡腸道內環境穩定，縮短腹瀉持續時間及嚴重程度。據報道，鼠李糖乳桿菌對輪狀病毒胃腸炎的療效最好[19]。雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊治療小兒急性腹瀉的療效顯著[20]。

4.2.3 功能性胃腸道疾病 ①便秘:是兒科最常見的胃腸功能不良的癥狀之一[21]；②小兒厭食:段文麗和非江云[22]曾報道微生態制劑治療小兒厭食取得良好效果；③腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS):是指無炎癥反應存在的以腹痛和結腸功能紊亂為特點的一類疾病，大部分的此類患兒存在腸道菌群失調。微生態制劑可有效補充乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道正常菌群，建立正常的腸道生物屏障，有效降低糞便pH值，明顯改善癥狀。肖清華和蘭康華[23]將微生態制劑應用于IBS成功治療的報道。《益生菌治療下消化道病癥的指南》認為特定的益生菌有助于IBS的治療[24]。

4.2.4 炎癥性腸病 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因和發病機制尚不明確的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。腸道菌群與腸道黏膜免疫反應之間動態平衡的失調，是導致IBD發生的主要原因。微生態制劑能補充腸道益生菌群，建立良好的腸黏膜益生菌生物屏障，從而減少炎癥的發展。施洪剛[25]發現微生態制劑對IBD的治療有一定療效。但微生態制劑在IBD的治療方面無科學理論依據及臨床實踐，故有待于進一步研究[26]。

4.2.5 作為其他疾病的輔助治療 ①濕疹等過敏性疾病:嬰兒濕疹與遺傳、食物過敏、腸道菌群紊亂以及腸道通透性增加有關，還可誘發嬰幼兒濕疹和支氣管哮喘等過敏性疾病的發生。Pelucchi等[27]發現微生態制劑在嬰兒濕疹方面效果顯著。②乳糖不耐受:乳糖不耐受是一種最常見的糖源性腹瀉，使雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌大量減少，繼而發生腸道菌群失調。益生菌含有β-半乳糖苷酶，大量分解乳糖，從而減輕患兒腹瀉癥狀。③小兒肥胖[28]。④小兒鵝口瘡[29]等治療取得良好效果。

4.3 存在的問題及解決方案 ①AAD的防治應避免濫用抗生素，嚴格掌握療程，并及時停藥；②多菌株益生菌的穩定性和療效明顯優于單菌株，在使用時應考慮菌株特異性、劑量依賴性及個體化原則；③抗生素、鉍劑、酊劑、酸、藥用碳等能吸附或殺滅活菌可降低益生菌原有療效，故不應同時服用或錯開服藥時間，也可以選用對抗生素不敏感的芽孢桿菌、布拉酵母菌等，若必須服用抗生素且使用量較大，也需同時加大益生菌的用量；④使用抗生素同時預防性地使用微生態制劑可有效降低AAD的發生率[30-31]；⑤微生態制劑可能發生過敏及耐藥反應，應引起重視；⑥微生態制劑抗抗生素基因的存在，使微生態制劑在人體免疫力低下時將難治性的耐藥基因轉移給腸道中的其他致病菌，導致更嚴重的感染。目前為止，國內尚未發現使用微生態制劑引起感染和傳播耐藥的報道。微生態制劑在兒科許多疾病的預防和治療中療效顯著。

4.4 展望 在今后的研究方面應注意:①微生態制劑是否應與抗生素同時使用仍存在爭議，有待在臨床中繼續研究、監測；②建立菌群紊亂檢測技術，以指導菌株的合理選擇、組合、劑量、應用的時機、療程、補充后并發癥的監測；③對市場上益生菌制劑的安全性及時跟蹤監測；④人體微生物組計劃的啟動，使微生態學步入了宏基因組學時代，是今后發展的方向與重點。

5 微生態制劑中三聯活菌與四聯活菌的療效評判

雙歧桿菌三聯活菌包括長型雙歧桿菌、糞鏈球菌、嗜酸乳桿菌。復方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌等4種菌粉組成的復方片劑。

雙歧桿菌是嬰幼兒腸道中最主要的革蘭陽性無芽孢專性厭氧菌，進入腸道后不僅參與腸道生物屏障建立，還能通過產酸改變腸道酸堿度抑制致病菌的產生；調節超氧化物歧化酶，清除腸道內氧自由基，保護腸道黏膜，有利于腸道黏膜的修復；此外，還可參與B族維生素和酶的合成，吞噬細胞活性的激活，從而增強腸道免疫功能改善腹瀉。

乳桿菌屬于雙向性細菌，是人腸道內有益的僅次于雙歧桿菌的細菌，其數量居于中等水平，作用于小腸上皮細胞和腸屏障，阻止腸毒素與小腸上皮細胞黏附。嗜酸乳桿菌及其分泌的抗生物素類物質，如嗜酸乳菌素、嗜酸桿菌素、乳酸菌素等，對腸道致病菌產生拮抗作用。

枯草桿菌可產生枯草菌素、多黏菌素、制霉菌素、短桿菌肽等抗菌活性物質，對有害菌、條件致病菌有顯著的抑制效應；此外還可大量消耗內環境中的氧分子，造成腸道處于缺氧狀態，產生乳酸等有機酸類，從而抑制致病菌的增殖；同時，可刺激人體非特異性及特異性免疫系統，在非特異性免疫方面，參與吞噬功能的一系列細胞因子的分泌；還可增強細胞免疫及體液免疫功能，同時提高體內免疫球蛋白及抗體水平，進而提高患者免疫力。

2種復方制劑都擁有微生態制劑的一般特性。然而，3種活菌療效受到胃腸道環境條件包括胃酸、膽酸及抗生素等的影響；腸道致病菌代謝釋放的某些酶會加速其對正常菌群的破壞，使其失去作用。

隨著抗生素的廣泛應用，AAD的發生率逐年增高[32]，再之小兒自身腸道發育不成熟的特點，多表現出大便性狀及次數的改變，同時可伴有發熱、腹痛、嘔吐等一系列癥狀，且多發于2歲以下嬰幼兒。微生態制劑通過補充腸道有益菌，建立腸道微生物屏障，有效抑制致病菌的增殖，防止AAD的發生。在此基礎上，益生菌還可發揮免疫調節作用。微生態制劑以其安全可靠性，對多種疾病的治療取得了顯著療效。研究表明，由于雙歧桿菌三聯活菌不耐胃酸及易受致病菌代謝產物的影響而失活，因此復方嗜酸乳桿菌在臨床的使用療效更加顯著，有利于小兒AAD病程的縮短以及減少患兒家屬的擔憂和經濟負擔[33]。雖然，目前對微生態制劑的研究尚不明確，以其藥效直達腸道、適用于各類人群、無交叉耐藥、成本低、刺激免疫系統的恢復等優勢，在AAD的治療中具有廣闊前景，并將成為未來醫療界研究的熱點。

[1]Colman RJ，Rubin DT.Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease:a systematic review and meta-analysis[J].J Crohns Colitis，2014，8(12):1569-1581.

[2]Ramseur B.Duodenal infusion of feces for recurrent Clostridium difficile[J].N Engl J Med，2013，368(22):2145.

[3]Brandt LJ，Aroniadis OC，Mellow M，et al.Long-term followup of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection[J].Am J Gastroenterol，2012，107(7):1079-1087.

[4]陳杰斌.布拉氏酵母菌散劑預防小兒抗生素相關性腹瀉的臨床觀察[J].中外醫學研究，2013，11(30):15-16.

[5]Feizizadeh S，Salehi-Abargouei A，Akbari V.Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii for acute diarrhea[J].Pediatrics，2014，134(1):e176-e191.

[6]Surawicz CM，Brandt LJ，Binion DG，et al.Guidelines for diagnosis，treatment，and prevention of Clostridium difficile infections[J].Am J Gastroenterol，2013，108(4):478-498.

[7]賀時飛.兒童抗生素相關性腹瀉的預防[J].中國當代醫藥，2012，19(23):229-230.

[8]酪酸梭菌二聯活菌散劑預防肺炎兒童抗生素相關性腹瀉研究協作組.酪酸梭菌二聯活菌散劑預防肺炎兒童抗生素相關性腹瀉的多中心隨機對照臨床試驗[J].中華兒科雜志，2012，50(10):732-736.

[9]ESPGHAN Working Group on Probiotics，Szajewska H，Weizman Z，et al.Inulin and fructo-oligosaccharides for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children:report by the ESPGHAN Working Group on Probiotics and Prebiotics[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2012，54(6):828-829.

[10]徐立新.嗜酸乳桿菌和亞油酸治療抗生素引起大鼠腹瀉的研究[D].瀘州:瀘州醫學院，2011.

[11]包孝鳳，吳忠玉，黃勝佳.黃疸茵陳顆粒聯合枯草桿菌二聯活菌顆粒輔助治療新生兒高膽紅素血癥[J].右江醫學，2013，41(4):541-542.

[12]伍庭林，伍廷平.新生兒病理性黃疸藍光、茵梔黃顆粒聯合治療療效分析[J].中國醫藥導刊，2013，15(12):2042，2044.

[13]張文祥.腹部撫觸聯合枯草桿菌二聯活菌治療早產兒喂養不耐受療效分析[J].中國婦幼保健，2012，27(33):5441-5442.

[14]Wang Q，Dong J，Zhu Y.Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants:an updated meta-analysis of 20 randomized，controlled trials[J].J Pediatr Surg，2012，47(1):241-248.

[15]Ganguli K，Meng D，Rautava S，et al.Probiotics prevent necrotizing enterocolitis by modulating enterocyte genes that regulate innate immune-mediated inflammation[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，304(2):132-141.

[16]AlFaleh K，Anabrees J.Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，4:CD005496.

[17]馬春英，姚晶晶.寶樂安預防抗生素相關性腹瀉的臨床療效[J].中國微生態學雜志，2015，27(2):178-181.

[18]Szajewska H， Ko?odziej M.Systematic review with metaanalysis:Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults[J].Aliment Pharmacol Ther，2015，42(10):1149-1157.

[19]晏曉敏，黃志華.微生態與抗感染的相關性[J].中國實用兒科雜志，2010，25(7):502-504.

[20]陳柱榮.雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊聯合蒙脫石散治療小兒急性腹瀉療效探討[J].右江醫學，2013，41(4):551-552.

[21]Mugie SM，Di Lorenzo C，Benninga MA.Constipation in childhood[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011，8(9):502-511.

[22]段文麗，非江云.金雙歧治療小兒厭食癥的臨床研究[J].中國微生態學雜志，2012，24(6):529-530.

[23]肖清華，蘭康華.益生菌治療腸易激綜合征40例臨床觀察[J].中國民族民間醫藥，2014(23):74.

[24]李璟，王蔚虹.2013年歐洲益生菌治療下消化道病癥指南解讀[J].臨床藥物治療雜志，2015，13(1):1-4.

[25]施洪剛.益生菌在炎癥性腸病臨床治療中的應用探討[J].中國處方藥，2014，12(8):107.

[26]楊鳳英，魯鵬，藍曉慧，等.益生菌在炎癥性腸病治療中的研究進展[J].中國微生態學雜志，2014，26(6):735-739.

[27]Pelucchi C，Chatenoud C，Turati F，et al.Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis:a meta-analysis[J].Epidemiology，2012，23(3):402-414.

[28]劉洋，李敏，徐佩茹.腸道菌群與肥胖的關聯性研究現狀[J].臨床兒科雜志，2011，29(5):496-498.

[29]周紅，王國民，王萍.金雙歧佐治小兒鵝口瘡療效觀察[J].中國誤診學雜志，2011，11(18):4346.

[30]江霞輝，鄧松青，柯華壽.小兒肺炎繼發性腹瀉相關因素分析及微生態制劑的預防作用[J].海南醫學，2014，25(10):1451-1454.

[31]劉洪臣，楊麗英，曹愛紅，等.微生態制劑預防新生兒抗生素相關性腹瀉的臨床觀察[J].中國醫藥指南，2013，11(5):469-470.

[32]姜先敏，蔣志慧，郭立明，等.113例外科手術后腹瀉患兒經2種藥物治療的臨床對比研究[J].中華全科醫學，2015，13(11):1815-1817.

[33]解紅藝，陳建苗.雙歧三聯活菌膠囊防治嬰幼兒肺炎抗生素相關性腹瀉療效觀察[J].藥物流行病學雜志，2014，23(11):647-649.

A review on probiotics in prevention and treatment of antibiotic associated diarrhea in children

DANG Heming， GAO Chunyan， QU Hui
(The Third Ward of Pediatric Department， Affiliated Hospital of Yan’an University，Yan’an Shaanxi 716000， China)

In recent years，microecological agents in pediatric antibiotic associated diarrhea(AAD)prevention and treatment has achieved remarkable results.This paper analyzed the causes of AAD and the mechanism of microecological preparation in infants and young children，which indicates that microecological preparation is an effective method to treat AAD.However，the research on probiotics is not complete at present.Based on the prospect of significant effect of probiotics in the treatment of various diseases， and its future development are discussed， so that we can have a more comprehensive understanding of probiotics treatment，and better usage in AAD.

Probiotics； Antibiotic-associated diarrhea(AAD)； Children

R725.7

A

2095-3097(2017)05-0309-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.014

716000陜西延安，延安大學附屬醫院兒科三病區(黨赫銘，高春燕，屈 暉)

高春燕，E-mail:fygchy＠qq.com

2016-12-29 本文編輯:徐海琴)