急性白血病化療后合并結(jié)核感染臨床分析

左文麗， ，，，，

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450008)

急性白血病化療后合并結(jié)核感染臨床分析

左文麗，鄧梅，楊景柯，尹青松，朱興虎，魏旭東

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450008)

目的探討急性白血病化療后合并結(jié)核感染的臨床特點(diǎn)、診斷、治療和轉(zhuǎn)歸。方法回顧性分析了我院198例急性白血病患者中合并結(jié)核感染的4例患者的臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果198例急性白血病患者中有4例(2.02%)合并結(jié)核感染，其中急性髓系白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病各2例，均存在應(yīng)用化療藥物及化療后骨髓抑制期白細(xì)胞減少等易感因素，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽等，給予抗結(jié)核治療后，3例病情比較穩(wěn)定，目前隨訪均處于完全緩解中，1例因白血病復(fù)發(fā)死亡。結(jié)論急性白血病化療后易合并結(jié)核感染，發(fā)病率高于正常人群，其臨床特點(diǎn)不典型，抗結(jié)核治療后療效確切，不影響患者的長期生存。

急性白血病；化療；結(jié)核

急性白血病患者由于其自身免疫力低下，加之化療藥物的使用及化療后骨髓抑制期白細(xì)胞減少等原因，使機(jī)體免疫力進(jìn)一步下降，易并發(fā)感染，其中由結(jié)核分枝桿菌引起的肺部結(jié)核感染，臨床上較少見，臨床表現(xiàn)常不典型，易導(dǎo)致誤診及漏診，延誤治療時(shí)機(jī)。本文回顧了2013年1月至2016年1月我院198例急性白血病患者治療過程中合并結(jié)核感染的4例患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)其臨床特點(diǎn)、診斷、治療和轉(zhuǎn)歸加以分析及討論，以期對(duì)同類疾病的診治提供臨床經(jīng)驗(yàn)及依據(jù)，進(jìn)一步提高患者的生存率，降低死亡率。

1 資料與方法

1.1病例來源納入2013年1月至2016年1月我院198例急性白血病患者治療過程中合并結(jié)核感染的4例患者，其中急性髓系白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病各2例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[1]。肺結(jié)核的診斷符合下列項(xiàng)目之一者即可確診：1)痰結(jié)核菌檢查陽性(包括涂片或培養(yǎng))；2)痰結(jié)核菌陰性，胸部X線檢查有典型的活動(dòng)性結(jié)核病變表現(xiàn)；3)肺部病變標(biāo)本、病理學(xué)診斷為結(jié)核病變；4)疑似肺結(jié)核病者，經(jīng)臨床X線隨訪、觀察后，可排除其他肺部病變；5)臨床上已排除其他原因引起的胸腔積液，可診斷結(jié)核性胸膜炎。

2 診治過程與臨床轉(zhuǎn)歸

病例1：患者，男，39歲，2013年1月18日確診為急性髓系白血病M2a型。既往體健，無肝炎、結(jié)核等傳染病病史。大劑量阿糖胞苷(3 g·m-2，q12 h，d1～3)方案化療4周期，化療后行自體造血干細(xì)胞移植術(shù)。預(yù)處理方案為:白消安針60 mg，q6 h，-6～-3天；依托泊苷針 400 mg，-6～-3天。術(shù)后相關(guān)檢查提示植入成功，移植后1個(gè)月患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃，咳嗽，咳白黏痰，食欲減退。血常規(guī)示：白細(xì)胞2.59×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例76%，血紅蛋白103 g·L-1，血小板97×109·L-1。肺部CT結(jié)果提示右肺中葉斑片狀影。血培養(yǎng)示：皺褶念珠菌，給予伏立康唑針聯(lián)合亞胺培南西司他丁針治療有效，體溫降至正常1周后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.7 ℃，午后最高，伴陣發(fā)性咳嗽，痰培養(yǎng)(快速培養(yǎng)法)：結(jié)核菌陽性，CT:右肺多發(fā)斑片狀高密度影，較前范圍增大，考慮合并肺結(jié)核，給予2HREZ/4RH(異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺)抗結(jié)核治療半月后，咳嗽，咳痰癥狀明顯減輕，疾病穩(wěn)定，原發(fā)病隨訪至截稿前一直處于緩解狀態(tài)中。

病例2：患者，女，50歲，2014年8月2日確診為急性髓系白血病M2b型。既往體健，無肝炎、結(jié)核等傳染病病史。先后給予DA方案[柔紅霉素+阿糖胞苷(2 g·m-2，q12 h，d1～3)]4周期化療。末次化療后骨髓抑制期，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5 ℃，咳嗽，咳白黏痰，血常規(guī)示:白細(xì)胞0.8×109·L-1，血紅蛋白70 g·L-1，血小板52×109·L-1，給予亞胺培南西司他丁及替考拉寧抗細(xì)菌治療，并予伏立康唑針抗真菌治療，發(fā)熱有所減輕，但仍劇烈咳嗽，以干咳為主，多次行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均陰性。后行支氣管鏡檢查，沖洗物涂片(快速培養(yǎng)法)中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，考慮肺結(jié)核，在加強(qiáng)輸血及升白細(xì)胞治療的同時(shí)，給予2HREZ/4RH(異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺)抗結(jié)核治療并輔以氟康唑治療1個(gè)月后癥狀漸消失。然后在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上予阿糖胞苷(1 g·m-2，q12 h，d1～3)化療2周期，院外口服抗結(jié)核藥物治療結(jié)核，白介素-2治療原發(fā)病，目前患者肺結(jié)核癥狀已控制，白血病病情穩(wěn)定，仍在復(fù)診中。

病例3：患者，女，24歲，2014年2月5日確診為急性B淋巴細(xì)胞白血病。既往體健，無肝炎、結(jié)核等傳染病病史。先后行Hyper-CVAD(A)(環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松)，Hyper-CVAD(B)(阿糖胞苷、甲氨蝶呤)等方案共化療8周期。疾病處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。末次化療2個(gè)月后，無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，以午后發(fā)熱為主，胸悶，咳嗽，刺激性干咳，血常規(guī)示：白細(xì)胞6.2×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例79%，血紅蛋白89 g·L-1，血小板110×109·L-1，胸部CT示：左側(cè)胸腔大量積液。行胸腔置管引流術(shù)，胸水淡黃色，腺苷脫氨酶,呈結(jié)核樣胸水改變，結(jié)核菌素純蛋白衍生物陰性，結(jié)核分枝桿菌DNA檢測示結(jié)核分枝桿菌陽性，提示結(jié)核性胸膜炎，院外行抗結(jié)核治療，隨訪至截稿前病情穩(wěn)定。

病例4：患者，男，35歲，2014年4月16日確診為急性T淋巴細(xì)胞白血病。既往體健，無肝炎、結(jié)核等傳染病病史。先后規(guī)律行Hyper-CVAD(A)、(B)方案化療5周期，末次化療間歇期患者出現(xiàn)發(fā)熱，呈馳張熱，咳嗽，咳痰，胸悶，呼吸困難，盜汗。血常規(guī)示：白細(xì)胞65×109·L-1,血紅蛋白80 g·L-1,血小板35×109·L-1,骨髓象示:有核細(xì)胞增生極度活躍，原幼淋巴細(xì)胞占87.5%，提示復(fù)發(fā)，胸部CT示：右肺可見散在斑片狀影，雙側(cè)大量胸腔積液。行胸腔置管引流術(shù)，胸水化驗(yàn)示：滲出液，淋巴細(xì)胞大于90%，腺苷脫氨酶50 u·L-1,葡萄糖400 mg·L-1，胸水培養(yǎng)(快速培養(yǎng)法)發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌。提示合并肺結(jié)核，家屬因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療。

3 討論

近年來我國結(jié)核病的患病率有上升趨勢。根據(jù)2000年全國第4次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查，我國活動(dòng)性肺結(jié)核患病率367/10萬(0.367%)[2]。人體感染結(jié)核桿菌后是否導(dǎo)致結(jié)核病主要取決于機(jī)體免疫狀態(tài)，正常人感染結(jié)核后一般不發(fā)病，免疫力低下者發(fā)病率較高。國內(nèi)外多項(xiàng)大規(guī)模研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核在急性白血病中的發(fā)病率為6.76%～6.9%。本組資料統(tǒng)計(jì)了我院自2013年1月至2016年1月期間198例急性白血病患者，其中4例患者化療過程中均合并結(jié)核感染，急性白血病患者結(jié)核病的發(fā)病率為2.02%(4/198)，低于上述報(bào)道，考慮可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

急性白血病治療過程中由于化療藥物在治療白血病細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成一定傷害，使患者的免疫系統(tǒng)功能進(jìn)一步下降，易并發(fā)細(xì)菌、真菌、病毒等各種感染，而其結(jié)核病發(fā)病率也普遍高于正常人群。應(yīng)用激素或其他免疫抑制劑，比如甲氨蝶呤，會(huì)引起細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷[4]，從而增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，由此推測，急性淋巴細(xì)胞白血病感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，文獻(xiàn)[4-5]顯示急性髓系白血病更易合并結(jié)核感染，原因尚不清楚，可能與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)，而中性粒細(xì)胞可調(diào)動(dòng)自然免疫功能抵御結(jié)核桿菌入侵。本組4例患者3例結(jié)核感染均發(fā)生于急性白血病化療期及化療后骨髓抑制期，1例患者發(fā)生于白血病復(fù)發(fā)時(shí)。4例患者中急性髓系白血病與急性淋巴細(xì)胞白血病各2例，既往均無結(jié)核感染病史，第1例和第2例考慮為化療后粒細(xì)胞減少導(dǎo)致細(xì)胞免疫下降所致，第3例和第4例為大劑量激素的應(yīng)用使體液免疫下降所致。

急性白血病合并結(jié)核感染常表現(xiàn)為起病比較急，表現(xiàn)為不規(guī)則高熱，且多為持續(xù)性，而這些常見的臨床癥狀通常被認(rèn)為是患者免疫功能下降和反復(fù)使用化療藥物及激素所引發(fā)普通感染，從而易誤診、漏診，延誤治療時(shí)機(jī)。因此對(duì)于初發(fā)急性白血病患者，入院時(shí)應(yīng)常規(guī)行胸部CT檢查，對(duì)于白血病化療后特別是骨髓抑制恢復(fù)后，仍長期發(fā)熱，伴有肺部影像學(xué)改變(主要為滲出性改變明顯，即呈大片云霧狀或絮狀陰影)者，應(yīng)高度警惕結(jié)核的發(fā)生并給予相關(guān)的全面實(shí)驗(yàn)室檢查，及時(shí)抗結(jié)核治療。本組資料中病例1通過痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌，病例2通過支氣管鏡檢查，沖洗物涂片發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，病例3、病例4均為胸腔積液中發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，提示多方位實(shí)驗(yàn)室檢查的重要性。有資料[6]顯示，在結(jié)核胸腔積液中找到結(jié)核菌的概率較低，一般為7%～10%，即使包括集菌法、沉渣涂片、菌培養(yǎng)法檢測的總陽性率不超過30%。故臨床上懷疑結(jié)核性胸腔積液者，要多次、多種方法檢測，以減少漏診、誤診。

淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病以及多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤若合并結(jié)核感染，死亡率較高。但我們觀察的4例急性白血病患者合并結(jié)核感染患者，既往均無結(jié)核病史，而在治療過程中合并結(jié)核病，由于早期明確了診斷，并采用3種以上殺菌藥物組成的強(qiáng)有力的治療方案抗結(jié)核治療，抗結(jié)核治療后活動(dòng)性結(jié)核均能得到控制。本組4例患者中3例抗結(jié)核治療后病情比較穩(wěn)定，1例因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療死亡。

綜上所述，結(jié)核病在急性白血病中發(fā)病率高，其臨床特點(diǎn)不典型，但早期明確診斷后給予正規(guī)抗結(jié)核治療療效確切，在抗結(jié)核的同時(shí)進(jìn)行白血病的常規(guī)化療，兩方面兼顧，不影響白血病的患者的長期預(yù)后。

[1] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社，2007:103.

[2] 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組.第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25(1):3-7.

[3] 肖喜春，司金春，陳淑霞，等.急性白血病合并結(jié)核感染的臨床特征及診斷治療方法分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014,8(17)：3202-3204.

[4] MISHRA P, KUMAR R, MAHAPATRA M,et al.Tuberculosis in acute leukemia: a clinico-hematological profile[J].Hematology,2006,11(5):335-340.

[5] CHEN CY, SHENG WH, CHENG A,et al.Clinical characteristics and outcomes of Mycobacterium tuberculosis disease in adult patients with hematological malignancies[J].BMC Infect Dis,2011,11:324.

[6] 李玖順，劉江紅，賈靜，等.癌性胸腔積液并發(fā)結(jié)核菌感染28例[J].腫瘤研究與臨床，2010,22(8)：569-570.

ClinicalAnalysisofAcuteLeukemiaComplicatedwithTuberculosisAfterChemotherapy

ZUO Wenli, DENG Mei, YANG Jingke, YIN Qingsong, ZHU Xinghu, WEI Xudong

(DepartmentofHematology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China)

ObjectiveTo investigate the clinical features, diagnosis, treatment and prognosis of tuberculosis infection in patients with acute leukemia after chemotherapy.MethodsThe clinical data of 4 patients complicated with tuberculosis after chemotherapy in the 198 patients with acute leukemia in our hospital were summarized and analyzed.ResultsFour patients complicated with tuberculosis after chemotherapy in the 198 patients with acute leukemia, including 2 patients with acute myeloid leukemia and 2 patients with acute lymphoblastic leukemia respectively (accounted for 2.02%).There were some susceptible factors such as chemotherapy and myelosuppression after the chemotherapy, the clinical manifestations were fever, cough and so on.Anti tuberculosis treatment was given, and 3 patients were stable and 1 patient died of leukemia recurrence.ConclusionAcute leukemia are susceptible to complicated with tuberculosis after chemotherapy, the incidence rate is higher than the normal, the clinical features are atypical, the long term survival of the patients were not affected after correct and timely treatment of anti-tuberculosis.

acute leukemia; tuberculosis; chemotherapy

國家自然基金資助項(xiàng)目(編號(hào): 81000921)

左文麗(1973-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)惡性疾病的診治工作。E-mail:15838113551@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.04.010

R733.71;R521

A

1673-5412(2017)04-0304-03

2017-03-10)