寫在春天之后：腦卒中現狀與急性期治療

王君

古希臘神話中，普羅米修斯盜走火種并賜予人類，從此人類有了光和熱；而作為懲戒，宙斯將裝滿罪惡和災難的盒子交給潘多拉。正如神話描述的一樣，人類壽命延長以后，腦卒中的威脅也隨之而來?！癝troke”在希臘語中譯為“暴力打擊”，從其對人類健康的威脅看，在潘多拉盒子中一定占有一席之地。歷史上對腦卒中的記載可以追溯到2000余年前，古埃及高官Vizier Weshptah的墓葬中有關于腦卒中的描述，同一時期的《黃帝內經》中也有對中風的論述，而“卒中”這一詞匯最早出現于600余年前的《醫學綱目》。隨著現代醫學的不斷發展，影像學技術可以直觀腦結構變化，而治療理念的進步也使我們的關注重點由治療轉為預防。根據世界衛生組織（WHO）的官方數據，2000年全球死因統計顯示，5.41×106例死于腦卒中，位居死因第2位；而至2015年，升至6.24×106例；2000-2012年的全美死因統計中，腦卒中居第5位并呈下降趨勢；而我國近12年來死因統計顯示，腦卒中始終高居榜首，巋然不動。因此，我國的腦卒中防控形勢尤為嚴峻。

腦卒中防控應以預防為主，但從目前的醫療水平看，無論是一級預防還是二級預防，僅能起到降低群體發病率的作用，而針對預防無效的個體，治療同樣是關鍵。腦卒中預防與治療的里程碑不斷更新：頸動脈內膜切除術（CEA）成為治療頸動脈狹窄的“金標準”［1]；阿司匹林替代華法林占據缺血性卒中預防的基石地位［2]；重組組織型纖溶酶原激活物（rt?PA）靜脈溶栓成為缺血性卒中急性期的首選治療方案［3]等。

缺血性卒中治療效果不斷提高的同時，一道無形的瓶頸開始顯現。1995年的一項rt?PA靜脈溶栓治療缺血性卒中的臨床研究顯示，盡管rt?PA組治療效果優于對照組，但血管再通率僅為45%；而未實現血管再通的患者，預后良好率不足10%［4]。約40%的致死性缺血性卒中系大血管閉塞所致，如果不能實現血管再通，急性期治療效果甚微，即便側支代償良好，也會成為長期隱患，因此，對于缺血性卒中急性期治療，開通閉塞的血管即成為重中之重。rt?PA靜脈溶栓未能開通閉塞血管的主要原因是血栓負荷過大，當血栓長度超過5 mm時，血管再通率急劇下降；當血栓長度超過8 mm時，血管再通率為零。同樣，閉塞血管的直徑越小，溶栓治療后血管再通率越高。總體來看，rt?PA靜脈溶栓療效雖令人信服，但不能令人滿意。有學者將rt?PA靜脈溶栓治療比喻為“提著漏桶去救火”，大部分水灑在了路上，真正用于救火的水少之又少，盡管上述比喻不夠恰當，但道理無可厚非，因此，血管內治療應運而生。

2012年以前的動脈溶栓或血管內機械取栓試驗結果差強人意，盡管血管再通率較rt?PA靜脈溶栓明顯升高，甚至有研究顯示血管再通率高達82%，但預后良好率仍不足50%，較rt?PA靜脈溶栓無明顯改善［5]。2013年，N Engl J Med連續發表3項血管內治療與包括靜脈溶栓在內的內科治療相比較的臨床試驗，結果顯示兩種方法的治療效果無明顯差異［6?8]，自此血管內治療進入“冰封期”。研究者們很快對血管內治療失敗的原因進行總結：（1）納入標準不夠細化。（2）血管內取栓裝置效率較低。（3）院內治療流程延誤。通過細化納入標準并強調影像學在入組篩選中的作用，以及應用新一代改良血管內取栓裝置，從而使新的臨床試驗結果發生顯著變化。2015年，N Engl J Med再次連續發表5項血管內治療聯合或不聯合靜脈溶栓治療與包括靜脈溶栓在內的內科治療相比較的臨床試驗，分別為血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（MR CLEAN）［9]、延長急性神經功能缺損至動脈內溶栓時間的臨床試驗（EXTEND?IA）［10]、前循環近端閉塞小病灶性卒中的血管內治療并強調最短化CT掃描至再通時間臨床試驗（ESCAPE）［11]，血管內機械取栓作為急性缺血性卒中血管內主要治療試驗（SWIFT PRIME）［12]、西班牙8小時內支架取栓與內科治療隨機對照試驗（REVASCAT）［13]，血管內治療取得顯著效果，前期的陰霾一掃殆盡，血管內治療迎來了春天。與早期的臨床試驗相比，上述5項臨床試驗通過影像學證實大血管閉塞致急性缺血性卒中，術中應用可回收支架，血管再通率和預后良好率明顯改善。由于上述5項臨床試驗的第一階段均已得出研究結論，除MR CLEAN試驗外，其余4項試驗提前終止，這5項臨床試驗也成為急性缺血性卒中治療的里程碑。上述5項臨床試驗既有共性，也有不同之處，并由此產生HERMES研究［14]。HERMES研究共納入1287例患者，對性別、年齡、既往史、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、Alberta腦卒中計劃早期CT評分（ASPECTS）、血管閉塞部位、血管內治療操作流程、術后即刻腦梗死溶栓血流分級（TICI）、術后90天改良Rankin量表（mRS）評分等進行詳細記錄，結果顯示，血管內治療組血管再通率和預后良好率均高于內科治療組；亞組分析顯示，無論血管內機械取栓前是否聯合靜脈溶栓，血管內治療均具有優勢，且聯合靜脈溶栓與不聯合靜脈溶栓無明顯差異，這一結論直接質疑橋接治療的必要性；對于臨床癥狀輕微或發病24小時內癥狀自行緩解的患者，血管內治療仍有優勢，但術后90天手術相關并發癥發生率和病死率與內科治療無明顯差異［14]。HERMES研究還顯示，無論性別、年齡、入院時NIHSS評分和ASPECTS評分、血管閉塞部位、院內治療流程是否延誤等，血管內治療效果均更佳。

上述研究的成功既要歸功于取栓裝置和材料及手術技術的進步，又要肯定影像學技術在篩選入組病例中的作用，同時公眾對腦卒中認識的提高，也使得腦卒中救治流程更加通暢。血管內治療僅迎來春天是不夠的，總體預后良好率為47%既是對血管內治療的肯定，也意味著此種治療方法還存在較大的提升空間。首先是探尋最佳影像學篩選方法。MR CLEAN試驗通過CTA篩選大血管閉塞致急性缺血性卒中患者，盡管未采用ASPECTS評分作為納入標準，但事實上納入患者的ASPECTS評分平均為9分，ASPECTS評分＜5分的比例僅占5.6%。ESCAPE試驗除經CTA證實大血管閉塞致急性缺血性卒中外，還強調ASPECTS評分＞5分，并通過CTA評價側支代償情況，排除側支代償較差的患者。REVASCAT試驗將ASPECTS評分提高至＞7分，并通過CTA或MRA排除靜脈溶栓后大血管再通患者。EXTEND?IA試驗將納入標準深入至腦組織灌注層面，通過測定相對腦血流量（rCBF）確認核心梗死區體積，要求入選病例核心梗死區體積＜70 ml，且缺血半暗帶區體積/核心梗死區體積＞1.2或差異絕對值＞10 ml。SWIFT PRIME試驗的納入標準是核心梗死區體積＜50 ml，且缺血半暗帶區體積/核心梗死區體積＞1.8或差異絕對值＞15 ml。盡管上述試驗并無統一的影像學標準，但目的是一致的，篩選出可以從血管再通中獲益的患者，即小的核心梗死區、大的缺血半暗帶區。上述研究還發現一個有趣的結果，隨著影像學技術的改進，在血管內治療組預后良好率提高的同時，對照組的療效也隨之提高，意味著決定患者預后的不僅是治療方法，側支代償情況也同樣發揮重要作用。2017年，第三屆歐洲腦卒中大會公布的影像學與臨床不匹配的清醒腦卒中與稍長時間腦卒中研究（DAWN）結果顯示，即使超出治療時間窗，經過嚴格的臨床和影像學篩選的患者，仍可以從血管內治療中顯著獲益，進一步證實側支代償的巨大潛能。因此，治療時間窗可能僅是一個相對概念，“時間就是大腦”也許并不全面，“結果=側支循環/時間（Outcome=Circulation/Time）”可能更為合理，其意義在于，在影像學技術的輔助下，可以嘗試擴大治療時間窗行血管內治療。其次是麻醉方式的選擇尚無定論。全身麻醉與局部麻醉的優劣顯而易見，但是由于各醫療中心的具體情況不一致，目前尚無法統一意見。早期研究傾向于清醒鎮靜組的效果更佳［15]。MR CLEAN試驗顯示，清醒鎮靜組預后優于內科治療組，而全身麻醉組與內科治療組無明顯差異［16]。腦卒中血管內治療中清醒鎮靜和插管全身麻醉比較試驗（SIESTA）并未發現清醒鎮靜的優勢［17]。根據我們的臨床經驗，麻醉方式的選擇應根據臨床實踐中患者具體情況、術者經驗和麻醉科配合程度等綜合考慮。再次，取栓與吸栓方式的選擇尚無定論。目前較為理想的是聯合應用多種方法，如Solumbra取栓技術聯合直接抽吸一次性通過技術（ADAPT）［18]等。原則是迅速開通血管，減少術中微栓子逃逸。體外研究顯示，90%的逃逸栓子直徑＜20 μm，可能阻塞直徑＜10 μm的微血管；Solumbra取栓技術是減少硬質栓子逃逸的有效方法，而對于軟質栓子可以采用球囊Guilding技術，ADAPT技術則有可能增加軟質栓子的逃逸［18]。然而，真實環境中的情況可能與之有所不同。最后，是否選擇橋接治療尚無定論。HERMES研究顯示，血管內治療聯合與不聯合靜脈溶栓相比，預后良好率無明顯差異［14]。然而上述5項臨床試驗中的絕大多數（84.81%，1050/1238）患者行rt?PA靜脈溶栓治療，且未行rt?PA靜脈溶栓的患者均存在靜脈溶栓禁忌證，不符合隨機原則，故結果存在偏倚。2016年發表的2項回顧性研究顯示，在相同納入標準下，橋接治療較非橋接治療的顱內出血發生率更高［19?20]。然而，從缺血性卒中治療指南和道德倫理學方面考慮，如果患者無靜脈溶栓禁忌證，應在最短時間內予靜脈溶栓治療，這就使得血管內治療時間較靜脈溶栓存在一定程度的延誤，即二者不可能進行隨機對照試驗，孰優孰劣，尚待更多臨床研究的驗證。距離5項臨床試驗的發表已經過去2年，缺血性卒中急性期血管內治療已在國內眾多地區普及，春天的蓬勃之息早已過去，但仍然有很多臨床問題尚未解決，眾多地區的血管內機械取栓治療并未獲得可喜效果。院內治療流程的改進以及技術的熟練都是下一步我們需要完善的方向，缺血性卒中的治療研究仍在進行中，我們期待材料醫學的不斷進步和最佳治療藥物的出現。潘多拉盒子既然已經打開，我們能夠做的就是面對，畢竟盒子里還有一樣來自雅典娜的珍貴禮物——希望。

［1]North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators;Barnett HJ,Taylor DW,Haynes RB,Sackett DL,Peerless SJ,Ferguson GG,Fox AJ,Rankin RN,Hachinski VC,Wiebers DO, Eliasziw M. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high?grade carotid

［2]stenosis.N Engl J Med,1991,325:445?453.Chimowitz MI,Lynn MJ,Howlett?Smith H,Stern BJ,Hertzberg VS,Frankel MR,Levine SR,Chaturvedi S,Kasner SE,Benesch CG,SilaCA,JovinTG,RomanoJG;Warfarin?Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators.Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis.N Engl J Med,2005,352:1305?1316.

［3]National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt?PA,Stroke Study Group.Tissue plasminogen for acute ischemic stroke.N Engl J Med,1995,333:1581?1587.Riedel CH,Zimmermann P,Jensen?Kondering U,Stingele R,

［4]Deuschl G,Jansen O.The importance of size:successful recanalization by intravenous thrombolysis in acute anterior stroke depends on thrombolysis length.Stroke,2011,42:1775?1777.Rahme R,Abruzzo TA,Martin RH,Tomsick TA,Ringer AJ,Furlan AJ,Carrozzella JA,KhatriP.Is intra?arterial

［5]thrombolysis beneficial for M2 occlusions:subgroup analysis of the PROACT?Ⅱ trial?Stroke,2013,44:240?242.Broderick JP,Palesch YY,Demchuk AM,Yeatts SD,Khatri P,Hill MD,Jauch EC,Jovin TG,Yan B,Silver FL,von Kummer

［6]R,Molina CA,Demaerschalk BM,Budzik R,Clark WM,Zaidat OO,Malisch TW,Goyal M,Schonewille WJ,Mazighi M,Engelter ST,Anderson C,Spilker J,Carrozzella J,Ryckborst KJ, Janis LS, Martin RH, Foster LD, Tomsick TA;Interventional Management of Stroke(IMS)Ⅲ Investigators.Endovascular therapy after intravenous t?PA versus t?PA alone for stroke.N Engl J Med,2013,368:893?903.Ciccone A,Valvassori L,Nichelatti M,Sgoifo A,Ponzio M,Sterzi R,Boccardi E;SYNTHESIS Expansion Investigators.

［7]Endovascular therapy for acute ischemic stroke.N Engl J Med,2013,368:904?913.Kidwell CS,Jahan R,Gornbein J,Alger JR,Nenov V,Ajani Z,Feng L,Meyer BC,Olson S,Schwamm LH,Yoo AJ,Marshall

［8]RS,Meyers PM,Yavagal DR,Wintermark M,Guzy J,Starkman S,Saver JL;MR RESCUE Investigators.A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke.N Engl J Med,2013,368:914?923.Berkhemer OA,Fransen PS,Beumer D,van den Berg LA,Lingsma HF,Yoo AJ,Schonewille WJ,Vos JA,Nederkoorn PJ,Wermer MJ,van Walderveen MA,Staals J,Hofmeijer J,van Oostayen JA,Lycklama à Nijeholt GJ,Boiten J,Brouwer PA,Emmer BJ,de

［9]Bruijn SF,van Dijk LC,Kappelle LJ,Lo RH,van Dijk EJ,de Vries J,de Kort PL,van Rooij WJ,van den Berg JS,van Hasselt BA,Aerden LA,Dallinga RJ,Visser MC,Bot JC,Vroomen PC,Eshghi O,Schreuder TH,Heijboer RJ,Keizer K,Tielbeek AV,den Hertog HM,Gerrits DG,van den Berg?Vos RM,Karas GB,Steyerberg EW,Flach HZ,Marquering HA,Sprengers ME,Jenniskens SF,Beenen LF,van den Berg R,Koudstaal PJ,van Zwam WH,Roos YB,van der Lugt A,van Oostenbrugge RJ,Majoie CB,Dippel DW;MR CLEAN Investigators.A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke.N Engl J Med,2015,372:11?20.Campbell BC,Mitchell PJ,Kleinig TJ,Dewey HM,Churilov L,Yassi N,Yan B,Dowling RJ,Parsons MW,Oxley TJ,Wu TY,BrooksM,SimpsonMA,MiteffF,LeviCR,KrauseM,Harrington TJ,Faulder KC,Steinfort BS,Priglinger M,Ang T,

［10]Scroop R,Barber PA,McGuinness B,Wijeratne T,Phan TG,Chong W,Chandra RV,Bladin CF,Badve M,Rice H,de Villiers L,Ma H,Desmond PM,Donnan GA,Davis SM;EXTEND?IA Investigators.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion?imaging selection.N Engl J Med,2015,372:1009?1018.Goyal M,Demchuk AM,Menon BK,Eesa M,Rempel JL,Thornton J,Roy D,Jovin TG,Willinsky RA,Sapkota BL,Dowlatshahi D,Frei DF,Kamal NR,Montanera WJ,Poppe AY,Ryckborst KJ,Silver FL,Shuaib A,Tampieri D,Williams D,

［11]Bang OY,Baxter BW,Burns PA,Choe H,Heo JH,Holmstedt CA,Jankowitz B,Kelly M,Linares G,Mandzia JL,Shankar J,Sohn SI,Swartz RH,Barber PA,Coutts SB,Smith EE,Morrish WF,Weill A,Subramaniam S,Mitha AP,Wong JH,Lowerison MW,SajobiTT,HillMD;ESCAPE TrialInvestigators.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke.N Engl J Med,2015,372:1019?1030.Saver JL,Goyal M,Bonafe A,Diener HC,Levy EI,Pereira VM,Albers GW,Cognard C,Cohen DJ,Hacke W,Jansen O,Jovin TG,Mattle HP,Nogueira RG,Siddiqui AH,Yavagal DR,Baxter BW,Devlin TG,Lopes DK,Reddy VK,du Mesnil de RochemontR,Singer OC,Jahan R;SWIFT PRIME Investigators.Stent?retriever thrombectomy after intravenous t?PA vs.t?PA alone in stroke.N Engl J Med,2015,372:2285?

［12]2295.Jovin TG,Chamorro A,Cobo E,de Miquel MA,Molina CA,Rovira A,San Román L,Serena J,Abilleira S,Ribó M,Millán M,Urra X,Cardona P,López?Cancio E,Tomasello A,Casta?o C,Blasco J,Aja L,Dorado L,Quesada H,Rubiera M,Hernandez?Pérez M,Goyal M,Demchuk AM,von Kummer R,Gallofré M,Dávalos A;REVASCAT TrialInvestigators.Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke.N Engl J Med,2015,372:2296?2306.

［13]Goyal M,Menon BK,van Zwam WH,Dippel DW,Mitchell PJ,Demchuk AM,Dávalos A,Majoie CB,van der Lugt A,deMiquel MA,Donnan GA,Roos YB,Bonafe A,Jahan R,Diener HC,van den Berg LA,Levy EI,Berkhemer OA,Pereira VM,Rempel J,Millán M,Davis SM,Roy D,Thornton J,Román LS,Ribó M,Beumer D,Stouch B,Brown S,Campbell BC,van Oostenbrugge RJ,Saver JL,Hill MD,Jovin TG;HERMES collaborators.Endovascular thrombectomy after large?vessel ischaemic stroke:a meta?analysis of individual patient data from five randomised trials.Lancet,2016,387:1723?1731.van den Berg LA,Koelman DL,Berkhemer OA,Rozeman AD,

［14]Fransen PS,Beumer D,Dippel DW,van der Lugt A,van Oostenbrugge RJ,van Zwam WH,Brouwer PA,Jenniskens S,Boiten J,Lycklama à,Nijeholt GA,Vos JA,Schonewille WJ,Majoie CB,Roos YB;MR CLEAN Pretrial Study Group,Participating Centers.Type of anesthesia and differences in clinical outcome after intra?arterial treatment for ischemic

［15]stroke.Stroke,2015,46:1257?1262.Berkhemer OA,van den Berg LA,Fransen PS,Beumer D,Yoo AJ,Lingsma HF,Schonewille WJ,van den Berg R,Wermer MJ,Boiten J,Lycklama à,NijeholtGJ,Nederkoorn PJ,HollmannMW,vanZwam WH,vanderLugtA,van Oostenbrugge RJ,Majoie CB,Dippel DW,Roos YB;MR

［16]CLEAN Investigators.The effect of anesthetic management during intra?arterial therapy for acute stroke in MR CLEAN.Neurology,87:656?664.Sch?nenberger S,Uhlmann L,Hacke W,Schieber S,Mundiyanapurath S,Purrucker JC,Nagel S,Klose C,Pfaff J,Bendszus M,Ringleb PA,Kieser M,M?hlenbruch MA,B?sel J.

［17]Effect of conscious sedation vs general anesthesia on early neurological improvement among patients with ischemic stroke undergoing endovascular thrombectomy:a randomized clinical trial.JAMA,2016,316:1986?1996.Chueh JY,Puri AS,Wakhloo AK,Gounis MJ.Risk of distal

［18]embolization with stent retriever thrombectomy and ADAPT.J Neurointerv Surg,2016,8:197?202.Broeg?Morvay A,Mordasini P,Bernasconi C,Bühlmann M,Pult F,Arnold M,Schroth G,Jung S,Mattle HP,Gralla J,Fischer

［19]U.Direct mechanical intervention versus combined intravenous and mechanical intervention in large artery anterior circulation stroke:a matched?pairs analysis.Stroke,2016,47:1037?1044.Weber R,Nordmeyer H,Hadisurya J,Heddier M,Stauder M,Stracke P,Berger K,Chapot R.Comparison of outcome and interventional complication rate in patients with acute stroke

［20]treated with mechanicalthrombectomy with and without bridging thrombolysis.J Neurointerv Surg,2017,9:229?233.