放射組學在非小細胞肺癌中的應用

王 祥，李 瓊，范 麗，蔡佳麗，彭兆輝，劉士遠

海軍軍醫大學長征醫院影像科，上海 200003

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，只有早期診斷，才能夠早期治療，提高生存率。隨著醫學影像學的發展，放射組學在肺癌的早期診斷、治療方案選擇和療效評價等方面發揮著舉足輕重的作用。放射組學是指通過應用大量自動化數據特征提取算法，將感興趣區(region of interest，ROI)的影像數據轉化為具有可挖掘的特征空間數據[1-2]。近期的研究報道提示，放射組學數據與腫瘤的基因特征具有相關性，可以提供腫瘤生物學特性，指導腫瘤的精準治療。

1 放射組學工作原理及面臨的挑戰

放射組學的工作原理包括圖像的獲取和分割、圖像特征的提取和量化、預測模型的構建及統計學分析。圖像的獲取是指通過CT、MRI或PET等成像方式獲取的圖像文件，再通過圖像分割把病變輪廓逐層勾畫出來，然后將二維ROI進行三維容積重組以生成三維感興趣容積。現階段，不同醫療機構之間針對不同類型疾病的檢查尚無指南和共識，數據采集和重建參數存在差異，ROI勾畫及分割算法的多樣性均影響分析結果。

特征提取是放射組學的核心步驟，是指利用高維特征數據定量描述分割后的圖像特征。由于非自動分割法及分割算法的多樣性，使定量圖像特征存在變異性[3]。在肺癌中，減少呼吸運動對圖像特征的影響是特征提取的關鍵[4]。其次，Oliver等[5]的一項研究表明，對于PET和CT圖像，灰度區域大小矩陣圖像特征對噪聲最敏感。

建立將影像圖像特征與臨床、病理及基因組信息相結合的預測模型，以解碼更多的隱含信息是需要進一步探索的方面。目前，許多預測模型更多關注與疾病和治療相關的特征提取，沒有對模型的穩定性、重復性或臨床效果進行標準化評估[6]。隨著醫學信息學進程的加快，面對數據管理的挑戰[7]，信息處理的標準化建設日益凸顯，同時基于預測模型的分析方法也將是放射組學未來的發展方向之一。

2 放射組學用于肺癌診斷及鑒別診斷的價值

近年來，隨著低劑量CT的廣泛應用，發現了過去難以發現的肺小結節，肺部實性結節的診斷與鑒別診斷很重要，其良惡性直接關系著后期的臨床管理。放射組學可以用于肺癌的診斷及鑒別診斷，肺結節CT圖像中的紋理特征是反映結節良惡性的常用指標。Han等[8]比較了Haralick特征、Gabor特征和局部二進制模式這3種著名的紋理特征在肺結節分類中的效果，使用支持向量機的方法將1 012個肺結節數據集進行訓練和驗證，測量受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve，AUC)，發現相比其他兩種紋理特征，Haralick特征是較好的選擇，AUC為92.70%。Suzuki等[9]通過計算機輔助診斷系統，采用3D模式的圖像分割法提取肺結節ROI中的紋理及灰度特征，對96個肺結節的數據集進行訓練和測試，發現該系統可以顯著提高鑒別良惡性結節的能力，AUC為0.83f0.04。

混雜磨玻璃結節比實性結節、單純磨玻璃結節的惡性程度高。現有研究表明，混雜磨玻璃結節與患者的年齡、性別、吸煙史及嗜酸性粒細胞計數有關。在此臨床研究的基礎上，Lee等[10]將紋理分析與臨床、CT特征相結合，發現混雜磨玻璃結節具有較低的平均衰減值、低于5%的CT值及較高的衰減偏度。多變量分析顯示，嗜酸性粒細胞增多、結節的大小、結節的多樣性、平均衰減值、衰減偏度及低于5%的CT值是混雜磨玻璃結節的獨立預測因子。統計學分析顯示，結合紋理特征的臨床和CT特征具有更高的分辨能力，AUC從79.0%上升至92.9%。

肺部CT密度直方圖的峰度及偏度有助于區分肺結節的良惡性，惡性結節具有更高的峰度及更低的偏度[11]。此外，CT密度直方圖還可用于鑒別肺癌淋巴結的良惡性。與肺癌良性淋巴結相比，惡性淋巴結具有更高的CT密度。在不區分惡性肺癌亞型的情況下，20 HU可能是區分良惡性淋巴結的分界值[12]。

隨著對放射組學在肺結節診斷中的深入研究，預測模型的構建被逐漸優化。Suzuki等[9]使用神經網絡分類法區分良惡性結節，提取76個原發性肺癌的惡性結節和413個良性結節的ROI進行訓練和測試，并使用ROC曲線評估得出AUC為0.88。Wu等[13]提取出583個影像特征，測量肺結節的強度、形狀、異質性和結節周圍結構的形狀，用隨機森林法分析這些特征來區分良性和惡性結節，準確率達82.7%。Dhara等[14]的研究表明，形狀、邊緣和紋理特征的聯合提取可提高分類的準確性。基于肺結節的分形維度數據分析建立的放射組學評估方法，可用于慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺結核及肺癌的早期鑒別診斷[15]。

3 放射組學用于肺癌治療方案制定和療效評價的研究

在肺癌的治療過程中，放射組學應用圖像特征量化腫瘤發展過程中的時間和空間異質性，了解腫瘤在疾病進展期間的變化及對治療的反應，評估患者預后，對于制定和調整治療方案有重要的參考價值。Mattonen等[16]評估了臨床醫師定性診斷和放射組學定量特征分析對肺癌患者立體定向放療后局部復發的預測能力，發現放療后6個月內，放射組學特征的預測誤差率低于臨床醫師，表現出卓越的預測早期不典型復發灶的能力。Aerts等[17]分別提取了47例早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者治療前后3周的高分辨CT圖像，發現治療前的放射組學數據能預測基因突變狀態，評估吉非替尼的療效。Coroller等[18]發現，預處理的放射組學圖像特征能夠預測局部晚期NSCLC患者新輔助放化療后的總殘留灶及病理完全緩解率。目前，臨床上常用腫瘤體積來評估腫瘤反應及遠處轉移率，但其不足以反映治療期間腫瘤形態、功能和代謝變化。因此，有學者提出了放射組學特征變量的概念，并提出隨著治療的進展，放射組學圖像特征的變化能夠改善預測模型，準確預測NSCLC患者的預后[19]。同時，也有研究表明，局部晚期肺腺癌患者的影像學特征與遠處轉移之間有強烈的聯系[20]。此外，Huynh等[21]通過分析采用立體定向放療的113例Ⅰ～Ⅱ級NSCLC患者的CT圖像，發現1個放射組學特征與遠處轉移有明顯相關性。因此，納入了臨床特征及基因組學特征的放射組學模型可提供更多信息指導治療，有助于篩選出在治療監測和優化中受益更多的患者[22]。Yamamoto等[23]的一項研究表明，間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排的NSCLC的CT圖像具有獨特的放射基因組學特征，當其與臨床協變量結合時，可鑒別出ALK重排的NSCLC患者，并且可能識別出對ALK抑制劑反應較差的患者。同理，結合了紋理特征的常規預后因素的預測模型具有更強的預后判斷能力[24]。

4 展 望

放射組學在肺癌的診斷、治療及預后中起著非常重要的作用，因此，不難想象放射組學在其他疾病的治療中也將發揮至關重要的作用。在未來的研究中，結合臨床特征和基因組學特征的放射組學預測模型將對腫瘤進行更精準的分析，以達到個體化的目標。放射組學在肺癌中的應用尚處于早期階段，還存在諸如圖像特征獲取的標準化、可靠性及部分特征難以通過現有醫學知識進行解釋等問題，仍有待深入研究，相信在眾多醫務工作者的不斷探索中可以挖掘出更多服務于臨床工作的信息。放射組學將創建一個多學科融合的精準醫療戰略，通過放射圖像特征與基因組學特征、臨床特征的交叉融合推進個體化醫學，更好地指導臨床診療過程。

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