耐多藥結(jié)核分枝桿菌的傳播：一項(xiàng)基于全基因組測(cè)序和流行病學(xué)調(diào)查的回顧性觀察研究

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耐多藥結(jié)核分枝桿菌的傳播：一項(xiàng)基于全基因組測(cè)序和流行病學(xué)調(diào)查的回顧性觀察研究

Yang C, Luo T, Shen X, et al. Transmission of multidrug-resistantMycobacteriumtuberculosisin Shanghai, China: a retrospective observational study using whole-genome sequencing and epidemiological investigation. Lancet Infect Dis, 2016, pii: S1473-3099(16)30418-2. [Epub ahead of print]

背景 耐多藥結(jié)核病是一個(gè)全球性的難題和挑戰(zhàn)，據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的報(bào)道，全球每年新發(fā)耐多藥結(jié)核病480 000例，我國(guó)的耐多藥結(jié)核病疫情嚴(yán)重，是第二大高負(fù)擔(dān)國(guó)家。 闡明耐多藥結(jié)核病的傳播模式是防控該疾病的關(guān)鍵之一。 本研究結(jié)合基因組學(xué)和流行病學(xué)的方法揭示耐多藥結(jié)核病的傳播及其危險(xiǎn)因素。

方法 本研究連續(xù)納入上海市 2009—2012年共367例(5%，367/7982)耐多藥結(jié)核病患者，結(jié)合基因組流行病學(xué)和傳統(tǒng)流行病學(xué)方法，利用可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)分型技術(shù)與全基因組測(cè)序(WGS)鑒定不同患者菌株之間的相關(guān)性，以同一患者體內(nèi)或不同患者間結(jié)核分枝桿菌基因組的單核苷酸多態(tài)性(SNP)作為基因組成簇依據(jù)，鑒定耐多藥結(jié)核分枝桿菌傳播的證據(jù)，分析耐多藥結(jié)核病在人群中傳播的主要方式，構(gòu)建耐多藥結(jié)核分枝桿菌的傳播網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)傳播的高危因素和熱點(diǎn)區(qū)域。

結(jié)果 本研究具有基因分型結(jié)果數(shù)據(jù)的耐多藥結(jié)核病患者共324例，其中125株(39%)臨床分離株具有相同的VNTR基因型，對(duì)其中122株進(jìn)行全基因組測(cè)序分析。經(jīng)比較分析，共有103株(32%)菌株形成了38個(gè)基因簇，其簇內(nèi)最小遺傳距離小于12個(gè)SNP，并且同一基因組的簇菌株有相同的耐藥相關(guān)基因突變，證明了耐多藥菌株在不同患者之間的直接傳播。結(jié)合患者的治療史信息，研究發(fā)現(xiàn)至少73%的耐多藥患者是由傳播所致。簇病例的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，64例(62%)患者存在流行病學(xué)聯(lián)系，其中住宅社區(qū)及其公共場(chǎng)所是主要的傳播區(qū)域；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)診斷延遲(≥2個(gè)月)和45歲以上年齡組患者是耐多藥結(jié)核分枝桿菌傳播的高危因素。基于基因組和流行病學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建傳播網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)(87%，33/38)的基因組簇菌株在傳播過(guò)程中產(chǎn)生新的耐藥，部分甚至轉(zhuǎn)變?yōu)楦y治的廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌。研究還發(fā)現(xiàn)，耐多藥結(jié)核分枝桿菌在傳播過(guò)程中也在不斷進(jìn)化和適應(yīng)，66% (68/103)基因組簇菌株發(fā)現(xiàn)存在與利福平耐藥相關(guān)的補(bǔ)償性突變(rpoABC)。

結(jié)論 本研究綜合采用基因型分型、全基因組測(cè)序和流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析方法，從新的角度揭示了耐多藥結(jié)核分枝桿菌的傳播模式，以確鑿的證據(jù)證明了耐多藥結(jié)核分枝桿菌的傳播是導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病高疫情的主要原因，糾正了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為治療不當(dāng)是其主要原因的觀點(diǎn)。目前，我國(guó)發(fā)現(xiàn)的耐多藥結(jié)核病患者不到估計(jì)患病例數(shù)的10%；發(fā)現(xiàn)的患者中只有約60%的患者接受治療，治愈率不到40%。大量的耐多藥結(jié)核病患者作為隱藏的傳染源不斷傳播，將造成更多的耐多藥結(jié)核病患者。因此，我國(guó)耐多藥結(jié)核病防控亟需改變觀念，應(yīng)該調(diào)整防控策略，提高基層結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，重點(diǎn)是針對(duì)患者發(fā)現(xiàn)和傳染源控制；在此基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對(duì)已診斷患者的規(guī)范化治療和管理。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

楊崇廣 編譯 高謙 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.012

2016-12-09)