貝達喹啉治療耐多藥及廣泛耐藥結核：一項來自法國的中期分析隊列研究

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貝達喹啉治療耐多藥及廣泛耐藥結核：一項來自法國的中期分析隊列研究

背景 貝達喹啉是一種新型抗結核藥物并被批準用于治療耐藥結核病，它屬于二芳基喹啉類藥物，通過抑制分枝桿菌的三磷酸腺苷合成酶發揮作用。體外試驗顯示，貝達喹啉對藥物敏感的及耐多藥的結核分枝桿菌都有抗菌活性。本研究回顧性分析使用含貝達喹啉的方案治療耐多藥結核病的療效、安全性及耐受性。

方法 2011年1月至2013年7月在法國巴黎的Bligny醫院療養院的所有耐多藥結核病患者，至少服用貝達喹啉治療1個月。考慮到貝達喹啉推薦最多使用6個月，本次中期分析選擇治療6個月(若患者的培養或涂片仍然陽性，跟蹤到培養或涂片陰轉)。所有的藥物在住院期間采用直接督導，根據藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)將貝達喹啉作為個體化抗結核方案的一部分。貝達喹啉使用劑量：400 mg/d，使用2周；隨后200 mg/次，3次/周。痰涂片及培養轉陰被定義為：基線為陽性，至少間隔2周2次連續陰性。貝達喹啉相關的不良事件由主治醫師確定。所有的患者均被告知包括貝達喹啉在內的每一種藥物的收益和潛在的不良反應，并通過倫理委員會批準。

結果 共有35例患者納入本研究，其中19例(54.3%)為廣泛耐藥結核病患者；10例(28.6%)對至少1種氟喹諾酮類藥物耐藥；4例(11.4%)對至少1種二線注射藥物耐藥；2例(5.7%)對氟喹諾酮類及二線注射藥物敏感，但有使用禁忌；沒有患者對利奈唑胺耐藥。26例(74.3%)初始治療的耐多藥方案里含有貝達喹啉，9例(25.7%)在使用貝達喹啉之前已經采用其他抗結核藥物治療了約85 d(47～171 d)。接受貝達喹啉治療的患者還使用平均4種(2～5種)其他藥物，其中33例(94.3%)使用利奈唑胺。在使用貝達喹啉治療6個月后，29例培養及涂片陽性的患者中痰培養陰轉28例(96.6%)，涂片陰轉20例(68.9%)；痰培養及涂片的中位轉陰時間分別為85 d(8～235 d)和103 d(12～252 d)。同時含有貝達喹啉與氟喹諾酮類藥物的治療方案與治療后短期內痰菌陰轉明顯相關(P<0.001)。肺部空洞、丙型肝炎病毒(HCV)感染與痰菌陰轉較慢明顯相關(P=0.001)。在貝達喹啉治療期間，平均QT間期延長1.96 ms，7例(20.0%)延長≥60 ms，3例(8.6%)延長≥500 ms。2例(5.7%)患者因持續QT間期延長停止使用貝達喹啉：其中1例同時使用了莫西沙星，1例同時使用了氯法齊明和胺碘酮。沒有發生心律失常的情況。5例(14.3%)出現肝轉氨酶輕度升高(≥2倍正常值)，2例(5.7%)肝轉氨酶升高≥5倍正常值，肝轉氨酶升高無臨床癥狀者不停用貝達喹啉。觀察期間有1例(2.9%)發生與結核病及抗結核藥物治療無關的死亡事件。

結論 使用6個月療程的貝達喹啉聯合其他藥物治療耐多藥及廣泛耐藥結核病，可以提高痰結核分枝桿菌培養陰轉率；盡管QT間期延長相當普遍，但治療的總體耐受性良好。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心

上海市結核(肺)重點實驗室

李紅 編譯 孫勤 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.004

2016-12-09)