骨髓來源細胞在臟器纖維化中的研究進展

馮曉劍，袁瑞霞

（山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030000）

·綜 述·

骨髓來源細胞在臟器纖維化中的研究進展

馮曉劍，袁瑞霞

（山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030000）

纖維化（fibrosis）是器官受到損傷、炎癥刺激及外界壓力時，正常組織被細胞外基質（extracellular matrix，ECM）替代的一種病理性過程。骨髓來源細胞可參與到多器官纖維化損傷和修復當中。文章重點介紹骨髓來源細胞對臟器纖維化作用機制，旨在提出治療新思路。

纖維化；細胞外基質；骨髓來源細胞

1 纖維化及其成分

纖維化過程中成纖維細胞、ECM過度蓄積在機體重要臟器。肌成纖維細胞為纖維化主要成分。研究表明，骨髓細胞是肌成纖維細胞的又一重要來源。

2 骨髓來源細胞與腎臟纖維化

腎臟纖維化特點為腎小球硬化和間質纖維化，有14%～15%的產膠原細胞為骨髓來源[1]。骨髓源細胞參與纖維化通路 如下：

TGF-β信號通路：TGF-β經典的途徑由Smad傳導，Smad2、Smad3、Smad4促進信號傳遞，Smad6、Smad7則為抑制。骨髓巨噬細胞轉化為肌成纖維細胞受到 TGF-β1/Smad3信號通路的調控[2]。TGF-β還可以通過絲裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK），包括ERK-MAPK、 p38-MAPK、Jnk-MAPK傳導。JINHUA LI等發現，骨髓來源細胞參與梗阻腎臟纖維化受到TGF-β/Smad以及p38-MAPK信號通路的 調節[3]。

JAK/STAT、Wnt/β-catenin等信號通路也可調控骨髓源細胞參與腎臟纖維化的調控。骨髓來源干細胞可以修復腎小球基底膜、逆轉腎功能損傷。有人發現骨髓來源細胞對膠原I產生的貢獻比例很小僅為8.6%[4]。慢性腎臟病患者的腎穿刺樣本中也檢測到纖維細胞，且其數量與間質纖維化數量呈正相關[5]。

3 骨髓來源細胞與心臟纖維化

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是心臟在壓力負荷、心肌梗死等刺激后引起的心室重構和纖維膠原富集。骨髓源細胞參與逆轉MF主要通路如下：

旁分泌信號通路：骨髓源干細胞（bone marrow stem cells， BMSCs）可以釋放細胞因子來發揮保護作用，如Akt/PKB的過表達可以抑制細胞凋亡。缺血后心臟早期即有BMSCs的遷移，缺氧后 BMSCs的Akt基因活化以及磷酸化內皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）均升高，將缺氧后心肌細胞與BMSCs共培養，相較于單純缺氧心肌細胞組Akt活躍程度持續升高，得出BMSCs可以通過激活Akt信號通路來發揮心肌細胞保護作用[6]。

SDF-1/CXCR4以及CCR2通路：趨化因子受體CXCR4以及基質細胞衍生因子-1（SDF-1）可以在心肌成纖維細胞中表達， CXCR4為SDF-1的同源受體。在慢性心衰模型中，骨髓來源的細胞可以在SDF-1的趨化下轉移至心臟并推動心肌纖維化的發展，骨髓源細胞占到了所有成纖維細胞的1/5，心肌細胞分泌的SDF-1可以受到血管緊張素II的正向調節，給予CXCR4受體抑制劑AMD3100后，趨化作用消失[7]。CCR2可以通過趨化骨髓源成纖維細胞祖細胞到心臟，介導血管緊張素II誘導的心肌纖維化。

Notch信號通路：通路對于工作負荷增加后心臟結構和功能的完整性起重要作用。藥理性和基因阻礙該通路可以加重心室肥大，導致纖維化。Houwei Li[8]等發現Jagged 1可以通過激活Notch通路來調節MSC向心肌細胞的轉分化，且受到DAPT的阻斷。

TGF-β系列信號通路：在動物心肌梗塞和心肌肥厚模型中以及擴張型和肥厚性心肌病患者中 TGF-β水平上調，在梗阻性心臟中TGF-β通過Smad3通路促進肌成纖維細胞的轉分化和基質形成。 BMSCs可以通過旁分泌方式經TGF-β信號通路來調節C-kit+心肌干細胞的分化[9]。

4 討 論

骨髓源細胞在治療干預纖維化方面顯示出很大的潛力和可能。要成功將這一技術應用需解決以下問題：（1）骨髓源細胞的來源供應、提純、存儲；（2）信號通路之間交叉聯系的樞紐研究；（3）如何保證骨髓細胞移植治療某一臟器纖維化時的定向移植。總之，纖維化治療的研究任重而道遠，仍需諸多研究者努力。

[1] Kalluri R,Neilson E G.Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis[J].The Journal of clinical investigati on,2003,112(12):1776-1784.

[2] Wang S,Meng X M,Ng Y Y,et al.TGF-β/Smad3 signalling regulates the transition of bone marrow-derived macrophages into myofibroblasts during tissue fibrosis[J]. Oncotarget,2016,7:8809-8822.

[3] Broekema M,Harmsen M C,van Luyn M J,et al.Bone marrowderived myofibroblasts contribute to the renal interstitial myofibroblast population and produce procollagen I after ischemia/reperfusion in rats[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2007,18(1):165.

[4] Roufosse C,Bougharios G,Prodromidi E,et al.Bone marrowderived cells do not contribute signifi cantly to collagen I synthesis in a murine model of renal fibrosis.[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2006,17(3):775.

[5] Sakai N,Furuichi K,Shinozaki Y,et al.Fibrocytes are involved in the pathogenesis of human chronic kidney disease[J].Human pathology,2010,41(5):672-678.

[6] Uemura R,Xu M,Ahmad N,et al.Bone marrow stem cells prevent left ventricular remodeling of ischemic heart through paracrine signaling[J].Circulation research,2006,98(11):1414-1421.

[7] Chu P Y,Mariani J,Finch S, et al.Bone marrow-derived cells contribute to fibrosis in the chronically failing heart[J].The American journal of pathology,2010,176(4):1735-1742.

[8] Li H,Yu B,Zhang Y,et al.Jagged1 protein enhances the differentiation of mesenchymal stem cells into cardiomyocytes[J]. Biochemical and biophysical research communicatio ns,2006,341(2):320-325.

[9] Cao Q,Wang F,Lin J,et al.Mesenchymal stem cells enhance the differentiation of c-kit+ cardiac stem cells[J].Frontiers in bioscience(Landmark edition),2011,17:1323-1328.

R725.5

A

ISSN.2095-6681.2017.08.11.02

基金本文獲山西醫科大學大學生創新創業校級項目支持，項目編號20160256