老年抑郁癥疲乏感的研究進(jìn)展

汪 宏 于恩彥?

老年抑郁癥疲乏感的研究進(jìn)展

汪 宏 于恩彥?

疲乏（Fatigue）通常被看作是個(gè)體感到勞累或精疲力竭以至正常工作和活動(dòng)能力減退的一種主觀狀態(tài)［1］，是社會(huì)生活或健康服務(wù)機(jī)構(gòu)中常見(jiàn)的癥狀［2］，尤其是在抑郁癥患者中。老年抑郁癥患者與年輕患者相比，悲傷的主訴不夠突出，卻更多表現(xiàn)為其他癥狀，如疲乏感及各種軀體不適等［3］。隨著對(duì)抑郁癥研究的深入，及癥狀個(gè)體化研究的需要，疲乏癥狀受到越來(lái)越多的關(guān)注。

1 疲乏與抑郁癥的關(guān)系

疲乏是抑郁癥的核心癥狀之一，同時(shí)也是較多疾病的常見(jiàn)癥狀，如慢性炎癥、感染、神經(jīng)精神疾病及癌癥，且較多未被診斷和治療，但對(duì)患者而言卻是非常嚴(yán)重和痛苦的體驗(yàn)，干擾患者的生活，包括社交、家庭矛盾和工作能力喪失。在歐洲6個(gè)國(guó)家的1884名抑郁癥患者中的調(diào)查顯示，疲乏是抑郁發(fā)作患者最常體驗(yàn)到的癥狀，發(fā)生率為73%［4］。國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類（ICD-10）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將缺乏能量作為重度抑郁的核心癥狀；而在ICD-10中把缺乏能量和疲乏作為可以互相替換的概念。在各種抑郁的測(cè)評(píng)問(wèn)卷中，幾乎均有對(duì)能量或疲乏測(cè)量的題目。

疲乏也是抑郁癥常見(jiàn)的殘留癥狀之一。一項(xiàng)研究提示，約80%通過(guò)氟西汀治療獲得痊愈（基本恢復(fù)正常功能，僅剩極少的一些癥狀，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分≤7分）的患者，仍有1個(gè)或多個(gè)殘留癥狀，而其中38.8%的患者存在疲乏癥狀［5］；另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用西酞普蘭治療痊愈的患者，約22.5%的患者殘留疲乏癥狀；治療應(yīng)答（癥狀改善＞50%）而未獲得臨床痊愈的門診患者，約63.3%的患者存在低能量的癥狀［6］。

老年人疲乏特點(diǎn)多為限制性疲乏，即臥床至少半天和（或）由于疲乏停止日常活動(dòng)持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)。有研究顯示限制性疲乏在社區(qū)生活的老年人中最常見(jiàn)，尤其在75～84歲的女性中，伴有身體虛弱或抑郁癥組比對(duì)照組有更高的限制性疲乏發(fā)病率［7］。在另外幾項(xiàng)研究中同樣發(fā)現(xiàn)女性疲乏比男性疲乏多見(jiàn)，且女性疲乏程度比男性疲乏程度明顯為高［8］。

疲乏可以用來(lái)預(yù)測(cè)抑郁癥的發(fā)生。一項(xiàng)前瞻性研究提示，既往經(jīng)歷過(guò)≥2周無(wú)法解釋的疲乏的個(gè)體，相比于無(wú)這種體驗(yàn)的個(gè)體有更高的罹患重度抑郁的風(fēng)險(xiǎn)；而基線時(shí)期的抑郁會(huì)增加隨訪12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)無(wú)法解釋的疲勞風(fēng)險(xiǎn)［9］。在一項(xiàng)313例隨訪10年的研究中，疲乏是發(fā)展出慢性抑郁的最有效預(yù)測(cè)因子［10］。

2 疲乏的神經(jīng)生物學(xué)

對(duì)老年抑郁癥疲乏感的神經(jīng)生物學(xué)研究較少，但對(duì)其他疾病患者疲乏癥狀的研究結(jié)果提示大腦功能區(qū)域及多種生物因素均與疲乏相關(guān)癥狀產(chǎn)生有關(guān)。

對(duì)卒中患者疲乏癥狀的研究提示皮層下、丘腦、下丘腦、垂體、基底核、腦干等區(qū)域均與疲乏相關(guān)癥狀產(chǎn)生有關(guān)［11］，其中中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路可能是動(dòng)機(jī)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，多巴胺能活性降低與抑郁癥患者動(dòng)機(jī)減退、快感缺乏及興趣減退有關(guān)；而疲乏相關(guān)的認(rèn)知障礙則與向紋狀體和后扣帶回皮層的多巴胺能轉(zhuǎn)運(yùn)不足有關(guān)［12］。腹側(cè)紋狀體和前額皮質(zhì)同樣被認(rèn)為是重要的多巴胺能功能區(qū)，參與動(dòng)機(jī)與情緒功能。背外側(cè)前額葉作為執(zhí)行功能中心，其活性降低同樣被認(rèn)為與疲乏相關(guān)癥狀有關(guān)。其他臨床證據(jù)還有，帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元退行性變，患者同樣時(shí)常會(huì)有疲乏的主訴［13］。

除了多巴胺能神經(jīng)元參與，去甲腎上腺素可能與疲乏癥狀相關(guān)。如地昔帕明（一種高選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑）與帕羅西汀以及安慰劑相比，有更早且程度更強(qiáng)的對(duì)抗行動(dòng)遲緩的效果。瑞波西汀，另一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑同樣被發(fā)現(xiàn)比氟西汀及安慰劑有更強(qiáng)的改善動(dòng)機(jī)的效果［10］。另外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)疲乏的研究中發(fā)現(xiàn)，患者接受IL-6受體阻滯劑報(bào)道疲乏感明顯解除［14］，而在健康個(gè)體注射IL-6產(chǎn)生疲乏感［15］。表明這些阻滯劑通過(guò)不清楚的生物路徑干預(yù)從而減輕疲乏感。

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的破壞可能會(huì)產(chǎn)生疲乏，在慢性疲勞綜合征（CFS）功能評(píng)價(jià)研究中發(fā)現(xiàn)HPA功能減退的證據(jù)［16］，同樣在抑郁癥、系統(tǒng)性硬化和乳腺癌存活者并長(zhǎng)期伴有疲乏感患者中也有對(duì)壓力和HPA軸功能紊亂導(dǎo)致的遲鈍皮質(zhì)醇反應(yīng)的報(bào)道［17］。而疲乏的基因研究大多關(guān)注于感染后的疲乏，盡管CFS疾病中的基因已被標(biāo)記［18］，但這些研究仍存在缺陷，病例數(shù)偏少，未在特殊基因中持續(xù)觀察。乳腺癌幸存者的研究顯示有疲勞和無(wú)疲勞患者基因表達(dá)不同［19］，但目前尚無(wú)老年抑郁癥患者有疲勞和無(wú)疲勞基因表達(dá)是否相同的相關(guān)研究。

抑郁疲乏癥狀的生物學(xué)機(jī)制尚未明確，但有多條神經(jīng)通路和多種神經(jīng)遞質(zhì)可能與此有關(guān)。對(duì)此進(jìn)一步的涉及神經(jīng)心理、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌以及腦影像的研究能夠幫助找到抑郁疲乏癥狀的神經(jīng)生物學(xué)異常及其臨床意義。

3 老年抑郁癥疲乏的影響因素

關(guān)于老年人的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)的人比基本不感覺(jué)孤獨(dú)的人更易抑郁和疲乏，且抑郁情緒逐漸嚴(yán)重，疲乏癥狀也逐漸

4 老年抑郁癥疲乏的測(cè)量

疲乏作為抑郁癥的殘留癥狀，已引起較多研究者和臨床醫(yī)師的關(guān)注，關(guān)于老年抑郁癥相關(guān)疲乏的具體評(píng)估方法尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Louis S等采用抑郁癥相關(guān)疲乏問(wèn)卷（FAsD），此問(wèn)卷是根據(jù)文獻(xiàn)研究、臨床醫(yī)師訪談、團(tuán)體與患者認(rèn)知訪談編寫而成，初次在抑郁癥患者中進(jìn)行心理測(cè)量，獲得較好的可靠性、信度和因素框架。其與簡(jiǎn)明疲乏量表（BFI）有較多相似之處在于兩者均是關(guān)于疲乏的問(wèn)卷，不同的是BFI最初根據(jù)癌性疲乏而設(shè)計(jì)的，帶有減少疼痛的框架條目。相反，F(xiàn)AsD的制定是根據(jù)抑郁癥患者接受的語(yǔ)言，心理評(píng)估有目標(biāo)患者，通常被推薦為PRO測(cè)量工具。BFI僅作為總分來(lái)支持原始研究中的標(biāo)志性因素模型。FAsD包括不同體驗(yàn)和影響的評(píng)估，涉及兩個(gè)維度的評(píng)分，可為抑郁癥疲乏對(duì)患者造成生活影響的評(píng)估提供一種較好的方法。因此，盡管BFI和FAsD之間存在較多重疊，但在抑郁癥的研究中FAsD可能更占優(yōu)勢(shì)。其他抑郁癥疲乏評(píng)估還有疲勞嚴(yán)重程度量表（FSS），多用于軀體疾病相關(guān)疲乏與疾病活動(dòng)關(guān)系的研究，通常在老年人的評(píng)估中，克朗巴赫a系數(shù)通常設(shè)為0.93［27］。

5 疲乏癥狀的治療

抗抑郁藥物特殊針對(duì)疲乏相關(guān)癥狀的效果尚缺乏足夠的研究。理論上，能夠增加上述通路中去甲腎上腺素和多巴胺濃度的藥物均能達(dá)到良好的效果，因此，文拉法欣、安非他酮、氟西汀、舍曲林等均應(yīng)達(dá)到理想的效果，不過(guò)對(duì)此的相關(guān)驗(yàn)證并不充分。安非他酮能夠提高前額皮層及其他腦區(qū)的多巴胺及去甲腎上腺素濃度，因此，可能對(duì)缺乏能量、疲乏及執(zhí)行能力等癥狀有良好的效果［2］。Papakostas等合并分析6項(xiàng)應(yīng)用安非他酮和SSRI類藥物治療困倦和疲勞的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在初始疲勞癥狀嚴(yán)重程度相同的情況下（以HAMD第13條目評(píng)估），經(jīng)過(guò)6周的治療，安非他酮或SSRI類藥物治療組疲勞程度改善均優(yōu)于安慰劑組，安非他酮組更優(yōu)于SSRI類藥物組；進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在所有獲得臨床痊愈的患者中，使用安非他酮的患者存在疲乏的殘留癥狀的幾率更小［28］。這提示安非他酮有更好的改善疲乏癥狀的作用，這尚需要更多的數(shù)據(jù)研究提供支持。托莫西汀是一種新型的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，常被用來(lái)增強(qiáng)SSRIs或SNRIs藥物療效，同樣也可能起到改善疲乏癥狀的效果。如Papakostas等驗(yàn)證其作為增效劑改善疲乏癥狀的效果，但該研究樣本量較小，限制其結(jié)果的意義［29］。另外，Michelson等在舍曲林治療效果不佳的患者中使用托莫西汀，并未獲得整體抑郁情況的改善［30］。以外，F(xiàn)ava等通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，莫達(dá)非尼能夠起到中度改善疲乏癥狀的效果，而與安慰劑相比，常見(jiàn)的不良反應(yīng)僅有惡心及神經(jīng)過(guò)敏［31］。莫達(dá)非尼可能通過(guò)影響腦內(nèi)的兒茶酚胺濃度，抑制多巴胺和去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)細(xì)胞外谷氨酸、5-羥色胺、組胺的聚集，同時(shí)激活增食欲素系統(tǒng)，降低新皮層的γ氨基丁酸活性等方式起作用［32］。毫無(wú)疑問(wèn)，無(wú)論是托莫西汀還是莫達(dá)非尼其作用均需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，如安非他命和哌甲酯也被應(yīng)用治療抑郁的疲乏、困倦等癥狀。這些興奮劑除能夠阻斷去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取以外，還可以通過(guò)阻礙這些神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)增加其釋放；有研究者使用其治療HIV患者的疲勞，取得良好的效果［33］，但并未見(jiàn)在抑郁癥患者中應(yīng)用的研究。同時(shí)，這類藥物同樣作用于皮層下的邊緣系統(tǒng)，如伏隔核，可能帶來(lái)成癮問(wèn)題。

除上述可選藥物治療以外，一些物理治療同樣可能取得效果，如中醫(yī)的針灸治療。張?jiān)搅植捎冕槾贪贂?huì)、關(guān)元、三陰交、足三里為主穴，閻虹等采用百會(huì)、內(nèi)關(guān)、足三里為主穴，辯證加減。相關(guān)研究及對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)綜述提示，針灸能夠改善慢性疲勞綜合征的疲乏癥狀［34-35］。Kim等同樣應(yīng)用中醫(yī)針灸方法，以百會(huì)、風(fēng)池等為主穴，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，也發(fā)現(xiàn)為期4周的針灸治療可以改善慢性疲勞綜合征患者的疲乏癥狀［36］。

綜上，疲乏是抑郁癥患者中常見(jiàn)且重要的臨床癥狀，值得科研以及臨床關(guān)注；對(duì)于疲乏癥狀的最佳治療需要與患者的癥狀特點(diǎn)相匹配，其治療應(yīng)當(dāng)考慮針對(duì)與疲乏相關(guān)的神經(jīng)生化障礙；對(duì)于該癥狀的神經(jīng)生物學(xué)特點(diǎn)的進(jìn)一步研究有助于更深入認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)疲乏問(wèn)題，同時(shí)有助于抑郁癥研究和治療的進(jìn)步。

［1］ Maurice-Tison S, Verdoux H, Gay B, et al. How to improve recognition and diagnosis of depressive syndromes using international diagnostic criteria. Br. J. Gen. Pract, 1998, 48(430): 1245-1246.

［2］ Demyttenaere K, De Fruyt JG, Stahl SM. The many faces of fatigue in major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol, 2005, 8(1): 93-105.

［3］ 謝稚鵑, 林凱, 王華麗, 等. 老年期抑郁癥核心癥狀群的特爾菲法研究. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志, 2013, 27(10): 729-731.

［4］ Tylee A, Gastpar M, Line JP, et al. DEPRES II(Depression Research in European Society II), a patient survey of the symptoms,disability and current management of depression in the community. DEPRES steering committee. Int. Clin. Psychopharmacol, 1999, 14(3), 139-151.

［5］ Nierenberg AA, Keefe BR, Leslie VC, et al. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fluoxetine. J. Clin. Psychiatry, 1999, 60(4): 221-225.

［6］ McClintock SM, Husain MM, Wisniewski SR, et al. Residual Symptoms in Depressed Outpatients Who Respond by 50% But Do Not Remit to Antidepressant Medication. J Clin Psychopharmacol, 2011, 31(2): 180-186.

［7］ Nathalie de Rekeneire. Epidemiology of Restricting Fatigue in Older Adults: The Precipitating Events ProjectJ Am Geriatr Soc, 2014, 62: 476-481.

［8］ Papatya Karakurt. Fatigue, anxiety and depression levels, activities of daily living of patients with chronic obstructive pulmonary disease International Journal of Nursing Practice, 2013, 19: 221-231.

［9］ Skapinakis P, Lewis G, Mavreas V. Temporal relations between unexplained fatigue and depression: longitudinal data from an international study in primary care. Psychosom. Med, 2004, 66(3): 330-335.

［10］ Moos RH, Cronkite RC. Symptom-based predictors of a 10-year chronic course of treated depression J. Nerv. Ment. Dis, 1999, 187(6): 360-368.

［11］ Staub F, Bogousslavsky J. Fatigue after stroke: a major but neglected issue. Cerebrovasc. Dis, 2001, 12(2): 75-81.

［12］ Pae CU, Lim HK, Han C, et al. Fatigue as a core symptom in major depressive disorder: overview and the role of bupropion. Expert Rev Neurother,2007, 7(10): 1251-1263.

［13］ Krupp LB, Pollina DA. Mechanisms and management of fatigue in progressive neurological disorders. Curr. Opin. Neurol, 1996, 9(6): 456-460.

［14］ Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. ArthritisRheum, 2010, 62: 542-552.

［15］ Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med, 1998, 128: 127-137.

［16］ Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome. Endocr Rev, 2003, 24: 236-252.

［17］ Wei T, Lightman SL. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain, 1997, 120: 1067-1076.

［18］ Saiki T, Kawai T, Morita K, et al. Identification of marker genes for differential diagnosis of chronic fatigue syndrome. Mol Med, 2008, 14: 599-607.

［19］ Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, et al. Fatigue and gene expression in human leukocytes: increased NF-kappaB and decreased glucocorticoid signaling in breast cancer survivors with persistent fatigue. Brain Behav Immun, 2011, 25(1): 147-150.

［20］ Hawkley LC, Cacioppo JT. Loneliness matters: A theoretical and empirical review of consequences and mechanisms. Annals of Behavioral Medicine, 2010, 40: 218-227.

［21］ Jaremka LM, Andridge RR, Fagundes CP, et al. Pain, Depression, and Fatigue: Loneliness as a Longitudinal Risk Factor. Health Psychology, 2014, 33(9): 948-957.

［22］ Tomlinson CL, Stowe R, Patel S, et al. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease. Movement Disorders, 2010, 25: 2649-2653.

［23］ Naia Sáez-Franca's. The Association of Apathy With Central Fatigue Perception in Patients With Parkinson's Disease Behavioral Neuroscience, 2013, 127(2): 237-244.

［24］ Moldovan I, Cooray D, Carr F, et al. Pain and depression predict self-reported fatigue/energy in lupus Lupus, 2013, 22, 684-689.

［25］ Wang B, Gladman DD, Urowitz MB. Fatigue in lupus is not correlated with disease activity. J Rheumatol, 1998, 25, 892-895.

［26］ Bruce IN, Mak VC, Hallett DC, et al. Factors associated with fatigue in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 1999, 58: 379-381.

［27］ Ferhan Soyuer, Vesile Senol. Functional outcome and depression in the elderly with or without fatigue. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2011, 53: e164-e167.

［28］ Papakostas GI, Nutt DJ, Hallett LA, et al. Resolution of sleepiness and fatigue in major depressive disorder: a comparison of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors. Biol. Psychiatry, 2006, 60(12): 1350-1355.

［29］ Papakostas GI, Petersen TJ, Burns AM, et al. Adjunctive atomoxetine for residual fatigue in major depressive disorder. J. Psychiatr. Res, 2006, 40(4), 370-373.

［30］ Michelson D, Adler LA, Amsterdam JD, et al. Addition of atomoxetine for depression incompletely responsive to sertraline: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Clin. Psychiatry,2007, 68(4): 582-587.

［31］ Fava M, Thase ME, DeBattista C. A multicenter, placebocontrolled study of modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and sleepiness. J. Clin. Psychiatry,2005, 66(1): 85-93.

［32］ Minzenberg MJ, Carter CS. Modafinil: a review of neurochemical actions and effects on cognition. Neuropsychopharmacology, 2008, 33(7): 1477-1502.

［33］ Breitbart W, Rosenfeld B, Kaim M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of psychostimulants for the treatment of fatigue in ambulatory patients with human immunodeficiency virus disease. Archives of Internal Medicine, 2001, 161: 411-420.

［34］ 王京京, 宋玉靜, 吳中朝, 等. 針灸治療慢性疲勞綜合征隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析. 循證醫(yī)學(xué), 2009, 12(6). 421-428.

［35］ 王京京, 王巧妹, 孟宏, 等. 針灸治療慢性疲勞綜合征施治規(guī)律探討. 循證醫(yī)學(xué), 2010, 17(1): 102-105.

［36］ Kim J, Seo B, Choi J, et al. Acupuncture for chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue: a multicenter, nonblinded, randomized controlled trial. Trials, 2015, 16: 314.

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（汪宏）310014 浙江省人民醫(yī)院（于恩彥）

*通信作者加重［20］，同樣在兩組老年人的縱向研究中也得到高度一致的結(jié)果［21］。

在其他軀體疾病相關(guān)疲乏的研究中，如帕金森相關(guān)疲乏研究發(fā)現(xiàn)疲乏與疾病的病程、嚴(yán)重度、多巴胺藥物劑量均無(wú)相關(guān)性［22］，而與淡漠有關(guān)［23］。在Moldovan研究中也提出，疼痛和抑郁是紅斑狼瘡疲乏的主要表現(xiàn)，與精力無(wú)相關(guān)性，疾病的活動(dòng)可以通過(guò)影響其他方面而導(dǎo)致疲乏，如疾病較強(qiáng)的活動(dòng)性可以產(chǎn)生疼痛和抑郁，反過(guò)來(lái)加重疲乏［24］，但從較多研究的觀察發(fā)現(xiàn)，僅從緩解疾病活動(dòng)性的角度并不能改善疲乏和精力。Wang等［25］報(bào)道，疲乏與抑郁癥間存在較強(qiáng)烈聯(lián)系，疲勞嚴(yán)重程度量表（FSS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分（SLEDAI）間無(wú)明顯關(guān)系。隨后的一系列研究通過(guò)SF-36和高單向得分點(diǎn)顯示疲乏與虛弱的身體狀況有較大關(guān)系［26］。以上研究表明老年抑郁癥疲乏影響因素主要在于抑郁癥本身及其身體狀況的虛弱。