抑郁癥多導睡眠圖研究進展

趙世苗

抑郁癥多導睡眠圖研究進展

趙世苗

抑郁癥是最常見的情緒障礙，以持久的心境低落為主，與其他精神障礙一樣，大多數患者均存在不同程度的睡眠異常，主要表現為入睡困難、易醒、多夢、早醒、睡眠質量差、睡眠過多等。最近調查顯示，87.2%的抑郁癥患者共病睡眠障礙［1］。研究顯示，與正常人比較，心境障礙患者共病睡眠障礙的幾率更高，甚至在緩解期，睡眠障礙仍然殘留［2］。另一方面，Roberts等［3］認為，失眠患者患抑郁癥幾率是正常人的2倍。事實上，抑郁癥伴隨的睡眠異常可能與情緒和認知的神經病理學機制一致。這種睡眠和情緒調節之間強有力的聯系，使多導睡眠圖（PSG）進入抑郁癥的基礎病理生理學，現在應用于臨床診斷。

1 抑郁癥的PSG特點

薈萃分析顯示失眠不僅是抑郁癥的一個典型表現，而且是抑郁癥即將發生或反復的先兆［4］。抑郁癥與睡眠的關系不僅是一種偶然的關系，或有別于一般的精神病的睡眠障礙，因睡眠剝奪對抑郁癥有明顯的治療作用［5］。同時，伴睡眠障礙的抑郁癥患者較不伴睡眠障礙的抑郁癥患者認知損害更嚴重［6］。因此，抑郁癥的睡眠障礙有區別于其他精神障礙的特征。PSG研究發現，抑郁癥患者的睡眠進程和睡眠結構均有明顯改變［7］，尤其是快速眼動睡眠（REM）脫抑制改變被認為是抑郁癥的生物學指標［8］。

1.1 睡眠進程改變 主要包括睡眠潛伏期延長、睡眠維持障礙、早醒、覺醒時間延長和睡眠效率降低。

1.2 睡眠結構改變 主要包括與淺睡眠相關的非快速眼動睡眠1期（N1）時間及百分比增加、與次日睡眠感缺乏相關的慢波睡眠減少、第1個睡眠周期慢波睡眠潛伏期的延長、慢波睡眠的高峰后移到第2個睡眠周期、δ波幅度的顯著下降和δ睡眠比［第1個非快速眼動睡眠（NREM）周期與第2個NREM周期δ波的平均計數的比值］下降。

1.3 REM脫抑制改變 主要包括REM潛伏期縮短、密度增加、強度增加、百分比增加、活動度增加和第1個REM時程增加。

2 PSG作為生物標記物在抑郁癥高危親屬中的研究

Lauer等［9］研究結果顯示，抑郁癥高危親屬PSG特點是第1個REM周期中REM密度明顯增加，4年后的隨訪顯示，上述特點持續存在。Modell［10］也認為重性抑郁障礙和雙相障礙患者的高危親屬存在持久的REM密度增加，但單相抑郁與雙相情感障礙高危家屬的PSG指標有量的改變，而無質的差別。Friess等［11］也認為抑郁癥高危親屬PSG主要特點是REM密度增加，但未發現慢波睡眠的明顯異常。目前，對抑郁癥高危親屬的PSG研究結果中REM脫抑制改變是比較一致的，但作為生物標記物，仍需要進一步深入研究。

3 抑郁癥PSG改變的生物學基礎

睡眠-覺醒周期的形成是一個復雜的過程，包括晝夜節律生物鐘學說和穩態學說等，抑郁癥的睡眠障礙與神經遞質、神經結構、免疫、內分泌有密切關系。

3.1 晝夜睡眠覺醒節律學說 晝夜睡眠覺醒交替［8］由C（circadian）程序和S（homeostatic）程序組成，如光線通過視神經傳導至下丘腦前部的視交叉上核（SCN），通過晝夜運動輸出周期過時（CLOCK）［12-13］基因促進或抑制蛋白合成，傳導至視前區（VLPO）影響松果體，對睡眠周期調節模式起最大效應。CLOCK基因有C/C多態變異體，有此變異體的重性抑郁障礙患者比無此變異體的患者更可能終生患失眠，且抗抑郁治療后失眠的復發率更高，失眠程度更嚴重。還有進食、運動等可影響C程序。S程序是一個穩態機制，一個長時間的覺醒狀態會跟隨一次加強睡眠。

3.2 神經遞質學說 膽堿能、腎上腺素能假說［8］表明，抑郁時膽堿能占優勢，躁狂時五羥色胺、腎上腺素能占優勢。而覺醒和REM是胺能系統占優勢逐漸轉向膽堿能系統占優勢的過程，即在覺醒狀態下，去甲腎上腺素能系統和五羥色胺能系統活躍性最高，乙酰膽堿能系統活躍性最低；而REM與覺醒完全相反。NREM是以上2個狀態轉變的中間狀態。抑郁癥患者五羥色胺等神經遞質的分泌量明顯減少，膽堿能遞質增加，因此REM活躍［14］。

3.3 神經內分泌機制 抑郁癥存在一定的下丘腦-垂體-腎上腺軸的異常亢進，而下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進可能與NREM中淺睡眠的增加、慢波睡眠的減少有關［15］。下丘腦-垂體-甲狀腺軸［16］也與抑郁癥相關，甲狀腺功能亢進可出現焦慮、躁狂等精神癥狀，同時有睡眠障礙，甲狀腺功能減退有抑郁表現，補充甲狀腺素可作為抑郁癥的輔助治療。下丘腦-垂體-性腺軸［17］也與抑郁癥相關。此外，生長激素、胰島素樣生長因子-1［18］、生長激素釋放激素和促腎上腺皮質激素釋放因子失平衡也與抑郁癥的睡眠異常有關［11］。

3.4 細胞因子假說 細胞因子假說［19］是探討抑郁癥發病機制新的重要假說，該假說認為在生理或心理應激下，免疫系統被激活，細胞因子分泌異常，進一步影響神經遞質水平、神經內分泌功能等中樞神經系統功能。越來越多研究發現，白介素1（IL-1），IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子與抑郁、睡眠關系密切［20-21］。

4 抑郁癥PSG研究的臨床意義

4.1 抑郁癥的診斷 目前研究認為，REM脫抑制對抑郁癥的診斷有意義。自1972年Kupfer首次提出REM潛伏期縮短是原發性抑郁癥特有的生物學標志后，有專家在精神分裂癥及其他疾病（如邊緣性人格障礙、精神分裂癥等）中也發現了類似的改變［22］。有專家［23］對抑郁癥、精神分裂癥和正常人3組進行BEM潛伏期與第1個睡眠周期覺醒時間的關系研究，發現在正常人和精神分裂癥患者組，這2個睡眠指標存在正相關；而在抑郁癥患者組，盡管覺醒有增加REM潛伏期延長的趨勢，但抑郁癥的REM去抑制現象抵消了這種趨勢，使REM潛伏期與第1個睡眠周期覺醒時間之間并不存在正相關。有報道在REM潛伏期不延遲的抑郁癥患者中發現了REM密度是增加的，因此目前認為REM密度比REM潛伏期更加敏感的指標［24］。2014年，Andrej等［25］發現抑郁癥患者內源性周期指數（IEP）升高，是區別于精神分裂癥的特異性指標。Llankovic等［26］應用線性判斷分析（LDA）對精神分裂癥、抑郁癥、健康對照組的PSG結果進行分析，診斷準確率達88%。因此，目前研究認為結合多個睡眠指標對抑郁癥的診斷有價值。

4.2 抗抑郁治療的療效預測 Rao和Poland［27］的研究顯示，抑郁癥患者治療的急性期或緩解期，持續存在的REM潛伏期縮短與其高復發率顯著相關，在治療第1年內相關性更突出。有研究報道，PSG結果中的δ睡眠比例高者對心理治療的反應更好，也能預測其藥物治療和睡眠剝奪的療效更好；反之，則預后不良。劉永紅等也報道，重性抑郁癥患者的某些睡眠特征如睡眠潛伏期、睡眠效率等能夠預測不同的短期療效［28］。因此，抑郁癥急性發作期睡眠生物學指標異常更明顯的患者，對各種治療反應欠佳，需要給予更大藥物劑量、選擇受體更多的藥物治療［29］。

4.3 抑郁癥的預防 研究認為，失眠是抑郁癥復燃和復發的危險因素［30］。Friess等［11］對48例存在抑郁癥家族史的高危親屬研究顯示，REM潛伏期縮短、REM時程增加等睡眠生物學指標的改變明顯增加其患抑郁癥的幾率。因此，對于抑郁癥患者，PSG監測有早期預防作用。

4.4 抑郁癥的分型研究 最近抑郁癥的研究強調了建立生物相關的抑郁癥的治療特異性和有助于區分預后的亞型的分型的重要性。報道顯示REM睡眠指標異常與抑郁癥嚴重程度不相關［31］，但在阻滯型抑郁癥中REM密度與阻滯嚴重程度正相關［32］。因此PSG可作為分型工具。

5 PSG研究的挑戰

5.1 首夜效應 是指受試者在陌生睡眠環境下產生的正常應激反應，這種反應隨著機體對新環境的熟悉而逐漸消失。在以往對抑郁癥患者PSG的研究中，均未重視第1夜測試結果，但是有研究表明，與第2夜和第3夜相比，第1夜的第1個NREM期的慢波活動顯著降低，認為與抑郁癥患者對外界刺激應對能力減弱有關，因此也越來越多的研究采用第1夜PSG資料。

5.2 藥物影響 有精神疾病的患者常已先使用精神科藥物，而精神科藥物對睡眠均有一定的影響，為減少藥物對PSG結果的影響，常需要清洗或選擇未用藥的患者，對PSG的研究造成了一定的困難。

5.3 未來發展方向 目前，精神障礙尚無客觀生物學指標支持其診斷。PSG安全無創，能為抑郁癥的早期診斷提供客觀的生物學指標，也能預測療效和復發，有助于提高患者的預后和社會功能，減輕社會負擔。

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2016年浙江省醫院衛生科技計劃（2016KYB313）

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