從中醫陰陽淺析骨肉瘤微環境紊亂與免疫失衡的聯系

袁長深　段戡　趙蔚峰　黃肖華　郭錦榮　鄭海軍　張鑫　吳碧蘭　梅其杰

【摘 要】 中醫學認為，骨肉瘤的發生發展，是正（宿主）與邪（腫瘤）相互斗爭的過程，導致機體微環境紊亂，出現機體陰陽變化失衡。而機體陰陽變化的失衡， 使得患病機體表現出免疫功能的異常變化。因此，從中醫的角度，闡明骨肉瘤微環境紊亂與免疫失衡的相關聯系，為從免疫機制方面治療骨肉瘤提供理論依據。

【關鍵詞】 骨肉瘤；微環境；免疫失衡

【中圖分類號】R273 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2016）23-0004-03

骨肉瘤是一種高度惡性的原發性骨腫瘤，即便對骨肉瘤的發病機制認識不斷深入，但仍不能完全明確其發病機制，而“免疫調節”學說較為全面地闡述了骨肉瘤的免疫發病機制，認為骨肉瘤的首次發病以免疫調節異常為主[1-2]。中醫學認為，骨肉瘤的發生發展，是正（宿主）與邪（腫瘤）相互斗爭的過程，導致機體局部微環境紊亂，最終出現陰陽變化的失衡。而機體正邪斗爭，出現陰陽失衡，與骨肉瘤“免疫調節”學說中的“免疫調節異常”有類似之處。因此，從中醫的角度，闡明骨肉瘤微環境紊亂與免疫失衡的相關聯系，可為從免疫機制方面治療骨肉瘤提供理論依據。

1 骨肉瘤的病因病機

中醫認為，本病多由于正氣虛弱，邪氣乘襲，癌毒內淫等因素引發[3-4]，導致機體陰陽失調，臟腑功能紊亂[5]，出現陰寒氣滯、瘀毒熱郁、濕濁留著等病理變化；痰、瘀、毒相互搏結，日久積滯[4]，漸成有形之腫塊的惡性疾病。

本病雖以“正氣虧損”為本，但以“痰、瘀、邪毒”為標，屬于本虛標實之證，其病機并非單一，可同時兼見多證，但其機體發病后始終處于“陰陽之氣不相順接”、“陰陽失和”的病理狀態。

2 骨肉瘤微環境紊亂

腫瘤細胞周圍的環境即是微環境，是腫瘤細胞生長、侵襲和轉移的重要場所[6]。在多種復雜因素作用下，宿主的自身細胞內部環境調節失變和信息傳導失誤，腫瘤基因被活化及抑癌基因失調，使腫瘤細胞內環境處在不平衡狀態。

由于腫瘤微環境中，始終處于乏氧→再氧合→乏氧的循環狀態，腫瘤微環境的平衡和穩定狀態進一步遭到破壞[7]，導致骨肉瘤微環境紊亂，使腫瘤微環境這個保護屏障失去應有的保護力，促使腫瘤細胞的繁殖，甚至轉移。

在骨肉瘤早期，由于腫瘤細胞的浸潤，形成酸性、缺氧的微環境，屬中醫的“陰”[8]；隨著腫瘤的進一步發展，需要更多的能量和氧氣，骨肉瘤則以現有的血管床，通過出芽的方式，不斷生長或由骨髓來源的內皮前體細胞分化為內皮細胞并增殖，不斷獲取血液和營養物質，為骨肉瘤生長提供物質基礎[9]。腫瘤細胞不斷與機體爭奪營養，表現出中醫“陽”性狀態[8]，從而影響機體的陰陽平衡。從中醫陰陽角度而言，骨肉瘤微環境紊亂，則是機體內環境陰陽平衡被打破的開始，表現為臟腑功能失調、陰陽氣血紊亂等等[10]。所以，有效調整腫瘤微環境，是治療腫瘤的必然出路[6]。

3 骨肉瘤免疫失衡

腫瘤的產生，是基因與環境因素交互作用的結果，但免疫耐受現象被認為是惡性腫瘤發生的重要原因之一。

腫瘤免疫耐受的產生，不僅受病毒、環境等外部因素的作用，同時受機體內如腫瘤抗原、T細胞及B淋巴細胞免疫反應等因素的影響。機體通過激活體液、細胞免疫等正向免疫效應，使局部微環境出現免疫聚集，有效控制腫瘤細胞的擴散；但在機體免疫系統全力抗腫瘤的同時，同樣也會出現短暫紊亂現象，使部分免疫細胞出現分化變異，直接導致淋巴細胞如CD4+T細胞分化障礙，出現免疫無能、免疫耐受、免疫抑制等問題。

眾所周知，T細胞免疫反應是維持機體穩態的最重要機制。由于T細胞亞群的平衡狀態失衡，必將導致細胞免疫功能的紊亂，最終影響細胞、體液免疫功能。目前認為，體內CD4+、CD25+T細胞是調節動態免疫，維持免疫穩態的關鍵因素，可有效防止免疫反應擴大，防止發生自身免疫抑制[11]。由于CD4+、CD25+Tregs細胞作為具有免疫調節功能的細胞群，有免疫低反應性（無能性）和免疫抑制性的雙重屬性，江志超[12]從其免疫學特性，形象的將免疫低反應性歸屬于“陽”的范疇，而將免疫抑制性則歸屬于“陰”的范疇，說明機體的免疫動態變化過程與CD4+、CD25+T細胞“陰”、“陽”屬性的消長變化密切相關。

正是體內“陰”、“陽”屬性的相互轉化，維持著機體的穩定、發展。而CD4+、CD25+T細胞在機體免疫反應中的失衡，則可形象的認為是陰陽平衡失調的一種體現。骨肉瘤的首次發病以免疫調節異常為主[1-2]，而骨肉瘤的發病、發展[13]、預后[14]與免疫失衡密切相關。通過免疫（生物）療法來治療腫瘤，正是從側面證實腫瘤存在陰陽失衡的有力證據[6]。

4 骨肉瘤微環境紊亂與免疫失衡間的聯系

中醫學認為，心血的正常循行，肺氣的宣發、肅降，肝氣的條達，脾胃的運化，腎氣的氣化，經絡的通暢等，保持人體“排毒系統”始終處于動態的、立體的、完善的功能狀態，不致于出現“不通則病”的病理現象，有效保證機體的陰陽平衡。

而當六淫邪氣過甚、外邪內蘊致病或臟腑功能紊亂，都可最終導致氣、血、津、液運行失常，造成機體生理或病理產物不能及時排出體外，氣血不能正常運行則停留為瘀滯，津液不能正常輸布則留結成痰濕。痰濕、瘀滯皆是微環境失常的病理產物。

從免疫學角度而言，認為外來的抗原物質病和原微生物等則屬于中醫的外邪；而因異常的免疫應答而產生的有害自身抗體、免疫復合物等則歸屬于中醫的水濕痰瘀病理產物，為內邪[15]。邪氣作用于人體，由于邪氣亢盛，正氣未衰，表現為“陽偏勝”或“陰偏勝”狀態，為實證。對于實證，易“陽勝則陰病”、“陰勝則陽病”。在免疫學上則突出地表現為免疫功能受到抑制，或呈偏高趨勢，總體上為人體免疫功能紊亂，微環境失衡[15]。

由于過多表達細胞因子，使微環境的發生紊亂，導致陰陽失衡；機體陰陽失衡，進一步使T細胞亞群發生漂移現象，最終將導致免疫失衡。微環境失衡與免疫失衡存在內在密切聯系，可通過微調微環境，重新恢復機體“陰陽平衡”[10]，則有利于改善機體內環境和免疫調節作用，發揮抗腫瘤作用，其原理與現代腫瘤免疫療法有異曲同工之效[16]。

5 小結

骨肉瘤早期即可發生腫瘤局部微環境紊亂，而全身免疫功能改變直到晚期才發生[17]。而免疫功能狀態紊亂和低下，則可在一定程度上預示腫瘤的發展和預后。由此說明，腫瘤微環境是免疫失衡的先導表現，在腫瘤初期，維持微環境中“陰陽平衡”的狀態，則可有效避免，甚至可有效逆轉免疫失衡狀態，這將可能是今后腫瘤防治的熱點之一。

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（編輯：程鵬飛）