左旋多巴誘導的帕金森病并發癥的概述

張璐 潘玉君

左旋多巴誘導的帕金森病并發癥的概述

張璐 潘玉君

半個世紀以來左旋多巴一直作為帕金森病(Parkinson disease,PD)的最前沿治療藥物，但經過一段“蜜月期”治療后會出現一系列并發癥，包括運動并發癥(癥狀波動及異動癥)及非運動并發癥。并發癥的出現在一定程度上會加重PD患者的癥狀，嚴重影響患者的生活質量和社會功能。近年來，左旋多巴引起的行為改變受到越來越多的關注，包括神經精神癥狀、刻板行為、多巴胺失調綜合征、沖動控制障礙等。本研究對左旋多巴誘導的PD并發癥的流行病學、發病機制、臨床表現及治療做簡要概述。

帕金森病(Parkinson disease,PD)是臨床常見的中樞神經系統變性疾病，自20世紀60年代以來左旋多巴一直作為治療帕金森病的首選藥物，然而在左旋多巴治療5～10年后通常有一半以上的患者會出現療效減退及癥狀波動等并發癥。目前多數學者認為左旋多巴的外周藥物代謝動力學、中樞藥物代謝動力學、藥效動力學特點及多種神經元、神經遞質、受體、酶等多方面因素導致多巴胺受體受到脈沖性刺激，改變了基底神經節的傳導通路，從而誘導并發癥的發生[1]。并發癥產生的具體機制尚不清楚，很多研究證明其發生的易感性與一些危險因素有關，包括疾病的自然進展、重復間歇給予左旋多巴、疾病早期大劑量左旋多巴的使用、疾病的嚴重程度以及受潛在的編碼藥物代謝酶、受體及蛋白質基因如多巴胺受體基因(DRD2)、多巴胺轉運體(DAT)、阿片受體(OPRM1)及腦源性神經營養因子基因多態性(Val66Met)、兒茶酚氧位甲基轉移酶A等位基因多態性(Val158Met)等的調控[1]。左旋多巴誘導的常見并發癥如下：

1 異動癥

異動癥(L-dopa-induced dyskinesia,LID)是指PD患者長期服用左旋多巴類藥物替代治療的過程中產生的異常不自主運動，常發生于PD受累嚴重的一側肢體，主要表現為不自主舞蹈樣動作或肌張力障礙樣動作。在左旋多巴治療5年后LID發病率為30%～40%，治療10年以上發病率約為60%[2]。LID主要有三種表現形式：①在左旋多巴血藥濃度高峰時出現者稱為劑峰異動癥。主要與用藥過量及多巴胺受體超敏有關；另有研究發現劑峰LID的一個重要異常是紋狀體內谷氨酸能活性異常增強，這可能增強紋狀體-蒼白球直接通路，從而導致LID[2]。減少多巴胺能藥物劑量，同時加用谷氨酸拮抗劑金剛烷胺可改善LID[1]；目前α2c腎上腺素受體拮抗劑Fipamezole 的2期試驗發現其能改善LID且不加重運動癥狀[3]；5羥色胺調節劑丁螺環酮buspirone 的2期研究顯示其能明顯減少異動癥且不加重運動癥狀[3]；非選擇性谷氨酸受體拮抗劑如美金剛、利魯唑均缺乏有效證據[3]；②在劑初及劑末均出現者稱為雙向異動癥。可能與多巴胺血藥濃度不穩有關。主要影響腿部，可表現為緩慢刻板的腿部交替動作或不典型的投擲及肌張力障礙樣動作。發病早期出現癥狀波動的男性PD患者易出現[1]。增加左旋多巴劑量使血漿藥物濃度維持在閾值以上可能會有所改善[1]；③肌張力障礙常表現為足或小腿痛性痙攣，可改用左旋多巴緩釋劑或長效多巴胺受體激動劑[1]。

眼球不自主運動可伴隨身體其他部位LID發生，可表現為從一個方向到另一個方向平滑而緩慢的“往-復”轉動模式，或者更常見的表現為類似動眼神經危象的眼球向上凝視。在黑暗環境中加重，強迫眨眼過程中可出現“貝爾”征，注視可抑制眼球不自主運動，且機制尚不清楚[1]。

從PD患者和嚙齒類動物模型中均證實了LID的發生與紋狀體細胞外的多巴胺水平增高有關[4]，左旋多巴進入腦內受血腦屏障內皮細胞的調節，血管平滑肌收縮在很大程度上受多巴胺D1受體的調節，多巴胺與血管受體結合可引起血管擴張和局部血流量增加。通過18F-氟脫氧葡萄糖(FDP)正電子發射計算機斷層掃描(PET)、H215O PET及非侵襲性動脈自旋標記核磁共振成像等方法發現與不伴LID的受試者相比，伴有LID受試者的蒼白球、丘腦、腦橋的腦血流量增加，而不伴LID受試者的上述區域腦代謝率基本相似[5]。同時，根據PD患者在左旋多巴輸液過程中FDP和H215O PET掃描的最新數據也證實了與不伴LID的受試者相比，伴有LID受試者的多巴胺介導的血流動力學反應水平升高，且血流-代謝分離區域的毛細血管儲備也相應增多[6]。但還需要進一步的研究來確定在PD患者中血流-代謝分離的程度是否能預測LID的發展。

2 神經精神癥狀

2.1 幻覺

視幻覺是PD精神障礙中最常見的幻覺，包括“小幻覺” 在內，縱向研究估計其終身發病率為60%～85%，其他感覺形式的幻覺較少見，聽幻覺發病率在10%左右，嗅幻覺更少見[7]。PD相關的視幻覺通常很復雜，一般由人物，尤其是兒童，或動物組成，具有反復發生及刻板性，癥狀出現的誘因常是光線昏暗[8]。與精神分裂癥不同，PD的視幻覺通常缺乏情感內容。多數學者認為快速眼動期睡眠行為障礙和視幻覺可能有相似的病理生理機制和病理學基礎[9]。認知功能缺損、病情嚴重程度及多巴胺受體激動劑的使用可能與其發生有關。最近一項研究通過PET等發現與無視幻覺的PD患者相比，有視幻覺的PD患者顳葉皮質5-羥色胺(5-HT)受體增多，證實了5-HT也起著重要作用[10]。幻覺會增加PD患者的病死率，需積極處理，原則為首先排除感染、急性代謝過程及藥物影響等激發因素，減量或停用苯二氮卓類藥物、鎮靜劑和三環類抗抑郁藥物；再考慮依次減量或停用抗膽堿能藥、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B(MAO-B)及兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑；若癥狀仍無改善，在允許的范圍內謹慎將左旋多巴減量；若采取以上措施仍有視幻覺或出現錐體外系癥狀惡化，應選擇療效確切且錐體外系不良反應小的非典型抗精神藥物[8]。目前，臨床用于治療視幻覺的藥物有非典型抗精神藥物如氯氮平及喹硫平和膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀[8]。一種5-HT 2A受體反向激動劑-匹莫范色林被證實有效，可減少陽性精神行為癥狀的頻率和/或嚴重性，且不加重運動癥狀的惡化[10]。

2.2 情感障礙

PD的情感障礙包括抑郁、焦慮、淡漠等。抑郁、焦慮、易怒、驚恐發作易發生在“關期”，而欣快、好動、躁狂易發生在“開期”，淡漠和疲勞在“關期”會加重[8]。目前認為多巴胺及去甲腎上腺素的下調是PD患者抑郁的病理基礎。通過PET功能成像研究表明與沒有情感癥狀的受試者相比，伴有情感波動受試者的扣帶回后部局部腦血流量增加[11]，推測多巴胺可能通過尾狀核直接投射或其他腦區域間接投射到扣帶回后部，從而影響情感的調節。減少血漿多巴胺水平的波動，如縮短多巴胺給藥間隔、應用長效劑型、加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑可能有效[8]。目前常用于抗PD抑郁的藥物有多巴胺受體激動劑(普拉克索，B級推薦)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(帕羅西汀，B級推薦)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(文拉法辛，B級推薦)、三環類抗抑郁藥(C級推薦)[12]。丘腦底核腦深部刺激術對部分患者情感障礙有良好效果[8]。也可以考慮使用其他持續性多巴胺替代療法如左旋多巴-卡比多巴腸凝膠及皮下阿撲嗎啡泵[8]。

3 刻板行為

刻板行為(punding)是一種強烈、過分、無目的的重復行為，如著迷于重復操作一件機械設備，反復修理與卸載部件，漫無目的地開車或走路等。發病率為1.4%～14%[8]。刻板行為占據了PD患者大部分的清醒時間，并深受其影響以至于忘記吃飯或服藥，這種行為也可持續到夜間引起睡眠不足。與強迫性行為不同，這種行為不能緩解內心的緊張感與恐懼。刻板行為的表現受性別、過去的嗜好及職業等影響，危險因素包括起病年齡小、男性、病程長[8]。其發生可能與每日較高的左旋多巴等效劑量有關，另有學者推測刻板行為可能是通過刺激多巴胺D1及D2受體產生的現象[13]。減少多巴胺能藥物劑量能改善這種異常行為，有報道稱金剛烷胺能改善對減量多巴胺替代治療無反應的刻板行為[14]，喹硫平和多奈哌齊也能改善部分患者的刻板行為[8，14]。

4 多巴胺失調綜合征

多巴胺失調綜合征(Dopamine Dysregulation Syndrome,DDS)是指對多巴胺替代治療藥物近乎成癮的使用模式，攝入量遠超過了其所需控制運動癥狀的劑量，患者經常以懼怕“關期”作為理由增加多巴胺能藥物的劑量，發生率接近4%[8]。危險因素包括短效藥物如左旋多巴的使用、發病年齡早、沖動型性格、抑郁病史及大量飲酒，注射阿撲嗎啡是導致病情急性加重的一個潛在誘因[8]。發生機制可能與多巴胺能藥物能增加愉悅感以及藥物長期的作用使人類獎賞系統受體致敏化有關。當腹側紋狀體致敏后多巴胺傳遞增加成為一種“依賴-渴望”，而不是“偏好”，從而驅動成癮過程[8]。左旋多巴-卡比多巴腸凝膠治療可能有效，有案例報道丙戊酸鈉或氯氮平也有益處[8]，而抗抑郁藥、鋰制劑及心理療法一般無效[15]。丘腦底核腦深部電刺激術能減少部分患者的左旋多巴等效劑量，但可惡化或導致DDS的發生[16]。

5 沖動控制障礙

沖動控制障礙(Impulse Control Disorders,ICDs)是指不能抵制沖動、欲望驅動或誘惑而不顧后果地去做一件事，表現行為主要包括病態性賭博、強迫性購物、性欲亢進及強迫性進食等。一項多中心橫斷面流行病學調查資料顯示其發病率約為13.6%[17]。發病年齡早、大量攝入咖啡因、嗜煙、酗酒、個人或家族濫用藥物史、賭博史或家族賭博史、沖動人格特征等均可能是PD患者發生ICDs的高危因素[18]。同1例患者可有多種ICDs表現形式，男性患者主要表現為病態性賭博和性欲亢進，而女性患者多表現為強迫性購物和暴食癥[18]。多項研究發現其發生與左旋多巴及多巴胺受體激動劑的使用、多巴胺能神經元缺失、獎賞機制活性降低等有關[19]。多巴胺D3受體主要分布于邊緣系統及腹側紋狀體，與情感反應和認知功能關系密切，推測ICDs病態行為的發生與刺激D3受體有關；多巴胺能藥物半衰期長短的差異在強迫性行為的發生中也起到一定作用，半衰期短的藥物如左旋多巴及阿撲嗎啡的使用常與刻板行為及DDS的發生有關，而半衰期長的藥物如多巴胺受體激動劑常與ICDs的發生有關[8]。國外多個研究顯示伴有ICDs的PD患者在減少或停止多巴胺受體激動劑的使用后可見強迫性行為的改善，但同時需要注意避免多巴胺受體激動劑戒斷綜合征的發生[18]，因此建議應緩慢減少藥物劑量，并密切觀察患者病情變化，一旦出現戒斷癥狀，應立即恢復最小有效劑量。也曾有報道非典型抗精神病藥(喹硫平、氯氮平)、抗癲癇藥(丙戊酸鈉、卡馬西平、托吡酯、唑尼沙胺)、非那雄胺、鋰劑、舍曲林、納曲酮、多奈哌齊和金剛烷胺可改善ICDs[8]，然而在進一步得出結論前需要更多數據的支持。丘腦底核腦深部電刺激術治療ICDs的療效尚不明確[18]。有研究報道左旋多巴-卡比多巴腸凝膠可改善ICDs[19]。

左旋多巴誘導的PD患者并發癥的發生機制目前尚未完全明確，而且有些并發癥仍缺乏有效的治療方法，不僅影響患者的生活質量及社會功能，增加治療費用及照料者的負擔，還給PD治療帶來了新的考驗和挑戰，因此對左旋多巴誘導的PD并發癥的早期識別、干預對提高患者生活質量、減輕照料者及全社會負擔都有重要意義。

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R742.5

A

1007-0478(2017)06-0571-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.028

150000 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科六病房

(2017-02-06收稿)