非致殘性缺血性腦血管病生物標記物研究進展

司盼，裴璐璐，方慧，郭藝楠，許予明，宋波

非致殘性缺血性腦血管事件（n o ndisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是發病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管疾病，包括短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、輕型卒中（minor stroke，MS）及癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。2010年中國成人TIA流行病學調查結果顯示，中國人口標化TIA患病率高達2.4%，據此推算中國TIA現患人群數量高達2300萬[1]。中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stroke RegistryⅡ，CNSRⅡ）數據顯示，缺血性卒中（ischaemic stroke，IS）比例為85%，其中MS比例占IS人群46.4%[2]。TIA/MS 7 d內缺血性事件復發率約7%，3個月復發率為12%[3]，而盡早積極干預可顯著降低TIA和MS患者卒中復發風險。多種因素對NICE的早期卒中復發風險具有預測價值，主要分為臨床類、影像類、生物標記物類。生物標記物可提示TIA/MS病理生理過程，為臨床診斷及治療提供依據，逐漸成為研究熱點。本文就生物學標記物在NICE風險預測的研究進展進行綜述。

1 血栓形成因子

1.1 血管假性血友病因子 血管假性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）通過促進血管動脈粥樣斑塊炎癥反應、募集炎癥細胞至受損血管等多種因素參與血栓形成的病理生理過程[4]。GREISENEGGER等[5]前瞻性納入2002-2007年929例NICE患者，隨訪5560人年，發現血漿vWF濃度升高是全因死亡的獨立預測因子[校正風險比（hazard ratio，HR）1.19，95%可信區間（confidence interval，CI）1.04～1.36，P=0.01]。維生素干預卒中預防（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究納入2100例非致殘性卒中患者[6]，隨訪2年，發現血清vWF升高與卒中再發（校正HR1.19，P=0.018）及全因死亡率（HR1.21，P=0.0122）相關，提示vWF在NICE人群卒中復發及死亡風險評估方面具有重要作用。

1.2 涂層血小板 在雙重促凝因子（膠原和凝血酶）刺激下，涂層血小板（coated-platelets）表面磷脂酰絲氨酸和促凝蛋白水平升高，增強凝血酶原復合物活性進而促進血栓形成[7]。KIRKPATRICK等[8]連續納入329例無癥狀性頸動脈狹窄患者，平均隨訪10.1個月，發現血漿涂層血小板≥45%及頸動脈狹窄≥50%對預測卒中及TIA復發有較高特異性（78%）及敏感性（92%）。在此基礎上，KIRKPATRICK等[9]進一步連續納入171例TIA患者，以30 d再發卒中為終點事件，發現涂層血小板的終點事件預測價值高于ABCD2[曲線下面積（area under the cure，AUC）（0.78±0.07）vs（0.54±0.07），P=0.01]，涂層血小板≥51.1%使30 d卒中復發風險升高大約10.72倍，提示涂層血小板在TIA人群卒中復發風險評估方面具有重要作用。

除vWF外，抗磷脂抗體（antiphospho-lipid antibody，aPL）家族抗磷脂抗體酰絲氨酸/磷脂酶原的免疫抗體IgG與TIA后卒中復發及死亡相關[10]，可溶性腫瘤壞死因子α受體1、心臟型脂肪酸結合蛋白、腦鈉素N端前體肽也可以有效預測NICE人群全因死亡事件（HR1.45，P=0.02；HR1.31，P=0.002；HR1.34，P=0.002）[5]，D-二聚體也與IS復發相關[11]。血栓形成因子參與血栓形成的病理生理過程，對NICE人群的預后有較確定的預測價值。

2 炎癥因子

2.1 高敏C反應蛋白 高敏C反應蛋白（highsensitive C-reactive protein，hsCRP）參與動脈粥樣硬化的過程，是一種重要的炎癥因子。氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）納入發病24 h內的MS[美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≤3]和TIA患者（ABCD2≥4）3044例，隨訪90 d發現，血漿hsCRP＞3 mg/L是聯合血管事件（缺血性或出血性卒中、心肌梗死、血管性死亡）的獨立危險因素（校正HR1.46，95%CI1.08～1.98，P=0.0039）。這種預測作用在1年的隨訪中仍然存在[12]。

2.2 白細胞介素-3 3 白細胞介素-3 3（interleukin-33，IL-33）通過促進梗死灶膠質細胞及巨噬細胞增殖分化、產生細胞因子而調節卒中后免疫應答[13]。QIAN等[14]連續性納入2014-2015年發病72 h內的206例IS患者，81例年齡、性別匹配對照人群，研究發現血清IL-33水平與急性缺血性卒中梗死體積呈負相關（P=0.036），MS患者（NIHSS＜6）血清IL-33水平較對照組高（P＜0.001），該研究進一步進行了3個月的隨訪，發現血清高水平IL-33是良好功能預后（Barthel指數＞85分）的獨立預測因子（OR0.932，95%CI0.882～0.986）。目前關于IL-33在腦血管病人群中的研究較少，且樣本量很小，尚需大樣本的研究驗證IL-33在NICE人群預后的預測價值。

除hsCRP、IL-33外，脂蛋白相關磷脂酶2、炎性細胞（中性粒細胞、小膠質細胞、巨噬細胞等）、細胞因子（IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α等）、趨化因子（基質細胞衍生因子-1、趨化因子、趨化蛋白-1等）、氧自由基、損傷關聯分子模式（高遷移率族蛋白、過氧化物還原酶等）等多種炎癥因子參與動脈粥樣硬化及血管狹窄的病理生理過程[15]，尚需大量研究驗證其在NICE人群預后的預測價值。

3 代謝異常

3.1 血糖代謝異常 在IS患者中，60%～70%存在糖代謝異常，糖尿病是IS患者發病6個月不良預后的獨立危險因素[16]。CHANCE研究結果顯示，糖化白蛋白超過15.5%可降低雙抗在NICE人群中的效應，增加IS復發風險（HR1.69，95%CI1.09～2.63，P=0.002）[17]。該研究進一步發現，與正常血糖患者相比，伴有空腹血糖受損及糖尿病的NICE患者，3個月卒中復發風險分別升高大約1.6倍和2.4倍（HR1.57，95%CI1.13～2.19；HR2.38，95%CI1.97～2.88）[18]，以上兩項研究提示糖代謝異常可能會增加NICE卒中復發風險。

3.2 腎功能異常 低腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是腎損傷重要指標之一，參與心腦血管疾病的調節與轉歸過程。2015年，ZHOU等[19]對CHANCE數據庫中5150例NICE人群進行腎功能和抗血小板治療的相互作用的分析，結果顯示：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的NICE患者不能從抗血小板治療中獲益（HR1，P=0.99）。

除糖代謝異常、腎功能異常，代謝綜合征、高脂血癥、高同型半胱氨酸等代謝產物可有效預測NICE人群血管事件的短期復發風險[16]。

4 基因學標志物

4.1 MicroRNA 研究發現MicroRNA（miRNA）參與膽固醇逆向轉運，高密度脂蛋白作為miRNA載體共同參與心腦血管病的病理生理過程[20]。WU等[21]連續性納入2013-2014年81例TIA患者及92例健康對照人群，發現TIA人群中血清miR-23b-3p、miR-29b-3p和miR-181a-5p水平顯著升高（P＜0.001），且與卒中復發高危組（ABCD3評分6～9分）顯著相關（P＜0.001），miRNA系列在卒中預后風險評估方面具有重要作用[22]。

4.2 其他基因 WANG等[23]基于CHANCE研究，在2933例MS和TIA患者中探索雙抗患者卒中復發風險與CYP2C19基因多態性的關系，結果顯示CYP2C19功能正常型患者，雙抗可降低其90 d卒中復發風險（P=0.02），而攜帶該基因功能缺失型人群可減弱雙抗作用，可能預示著更高的卒中復發風險。

基因學能更精準地識別NICE后卒中復發的高危人群，是未來發展的方向。

5 其他生物學標志物

血清可溶性CD40配體升高是MS或高危TIA患者90 d內卒中復發的獨立危險因素（P=0.008）[24]，肽素水平升高對TIA患者卒中復發也有較高預測價值[25]，在臨床中易于獲取，逐漸成為IS檢測指標。

綜上所述，生物學標記物參與了NICE的病理生理過程，且在臨床預后方面有重要價值。目前這些生物學標記物在NICE發病中的確切機制及其臨床應用仍需要進一步探索，同時積極尋找新型NICE生物學標記物是未來的發展方向。

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