孕產婦圍生期心肌病診斷和治療的研究進展

陳天琪（綜述） 楊立偉（審校）*

孕產婦圍生期心肌病診斷和治療的研究進展

陳天琪（綜述） 楊立偉（審校）*

圍生期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是發生于既往無心血管系統疾病史的孕產婦，在妊娠晚期至產后6個月內出現以左心室收縮功能減退和心力衰竭為特征的臨床疾病。該病發病率低，但嚴重威脅母嬰安全，據報道其病死率高達20%~50%［1］。PPCM患者通常因心律失常、心力衰竭等引起臨床癥狀而就診于心內科，傳統的治療主要是標準的抗心衰治療。PPCM的發病可能與病毒感染、自身免疫因素、妊娠期異常血流動力學、硒缺乏等有關，近年來關于PPCM發病機制的研究獲得了突破性的進展，其內在機制也逐漸揭示。

泌乳素（prolactin，PRL）相對分子質量為23000（23-kDa-PRL），是一種腦垂體分泌的多肽激素，能夠促進乳汁分泌，并具有促血管生成作用。妊娠婦女血PRL值隨孕周增加而上升，在妊娠晚期達到頂峰，產后有所下降［2］。近年來PPCM發病機制的研究有了突破性進展，氧化應激-組織蛋白酶D（Cathepsin D）-相對分子質量16 000泌乳素（16-kDa-PRL）這一級聯反應在PPCM的發病機制中發揮極其重要的作用，PRL是PPCM發病機制中的關鍵因素［3］。正常妊娠期間機體的氧化應激水平上升，并在妊娠的最后一個階段達到頂峰［4］。而PPCM患者通過Cathepsin D表達的上調和轉錄激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）表達的下調，使氧化應激反應進一步強化，從而使具有促血管生成作用的23-kDa-PRL水解生成大量的16-kDa-PRL，而后者具有抗血管生成、破壞內皮細胞、促進細胞凋亡和促纖維化的有害作用，并最終導致PPCM心肌病理性改變［3］。同時，由該發病機制指導的臨床診斷和治療的研究陸續見報。特異性檢測指標如MicroRNA-146a（miR-146a）、內皮微粒（Endothelial MPs，EMPs）等有望協助PPCM的早期診斷，而溴隱亭則在PPCM的預防和治療中發揮重要作用［5］。PPCM的診斷和治療不僅需要心內科醫生的關注，還需要發揮產科醫生在其早期診治、孕期管理等方面的積極作用。本文由此展開綜述。

1 診斷

PPCM國內的定義是發生于妊娠晚期至產后6個月內的擴張型心肌病，其特征為既往無心血管疾病病史的孕產婦，出現心肌收縮功能障礙和充血性心力衰竭［6］。2010年歐洲心臟病學會的PPCM定義較為明確［7］，即：PPCM是一種特發性心肌病，在妊娠末期或產后幾個月內出現以左心室收縮功能減退為主的心力衰竭，且無其他致心力衰竭的病因存在；排除了其他心肌病的診斷。

PPCM主要表現為左心室心力衰竭，常見癥狀有心悸、呼吸困難、咳嗽和端坐呼吸等，重者會發展為難治性心力衰竭甚至死亡。早期臨床癥狀較輕，與正常妊娠致血容量增加引起的相關癥狀相似，易被誤診和漏診，從而錯過最佳治療時機。因此，遇到疑似病例應及時檢查、及早發現PPCM，心臟超聲檢查和B型鈉尿肽（B type natriuretic peptide，BNP）或B型鈉尿肽前體（pro-BNP）的檢查有助于PPCM的診斷。心超可以了解左心室收縮功能、室壁運動情況、左心室射血分數（LVEF）及有無附壁血栓等，而BNP或pro-BNP可以了解是否存在心衰。BNP作為反映左心室功能變化的特異性指標，敏感性較高，能有效反映心肌受損程度，BNP水平越高，心肌受損的程度越高［8］。BNP也是一個評估治療有效性的早期檢測指標，當治療有效時BNP水平可明顯下降。因此BNP可為PPCM的早期診斷、療效評價及預后評估提供依據，但BNP并非PPCM的特異性檢測指標。有學者提出，產科醫生作為孕晚期孕婦的監管醫生，須重視孕晚期婦女的主訴，尤其要警惕PPCM高危孕婦，子癇前期、多胎妊娠、孕產婦年齡>30歲等均為PPCM高危孕婦［9］。

隨著氧化應激- Cathepsin D- 16-kDa-PRL這一級聯反應的逐漸揭示，一些新的特異性指標逐漸被人們關注，如miR-146a和EMPs。Halkein等［10］通過動物實驗，研究16-kDa-PRL在PPCM的中下游效應，發現16-kDa-PRL并不是直接作用于泌乳素受體，而是誘導miR146a在內皮細胞的表達，從而發揮其在內皮細胞的抗血管生成效應。Halkein等［10］用血清類探針技術發現，PPCM患者血清miR-146a水平明顯高于健康產婦及患有其他類型心肌病產婦，提示miR-146a可能成為PPCM的特異性標記物。此外，Walenta K等［11］進一步研究證實PPCM是一種血管性疾病，其采用流式細胞學檢測技術檢測反映血管受損的微粒，發現不管是與健康孕婦、健康產婦及健康非孕婦女比較，或是與缺血性心肌病、穩定型冠狀動脈疾病患者相比，PPCM患者的EMPs水平均顯著升高（P<0.001），而健康孕婦與缺血性心肌病、穩定型冠狀動脈疾病患者及健康非孕婦女比較，EMPs僅輕微增加，提示EMPs水平的升高具有特異性。以上研究提示，miR-146a和EMPs可能為PPCM血清學檢測的特異性指標，可望用于PPCM 的早期診斷。

2 治療

PPCM的既往治療是一種標準的抗心衰治療，以擴血管、強心、利尿為主。擴血管藥物：首選血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs），但對于妊娠婦女是禁忌［12］。β受體阻滯劑在妊娠晚期小劑量使用較為安全。拉貝洛爾除拮抗β受體外還拮抗α1受體，有促胎兒肺成熟作用，可在妊娠期安全應用［13］。肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯兩種藥物可代替ACEI藥物用于妊娠期，硝普鈉禁用于妊娠期，鈣離子通道阻滯劑因其有心肌負性肌力的特性而不常選用。強心藥物：多用小劑量地高辛，可以在孕期安全使用，但過量使用會導致不良預后。有研究顯示，連續使用小劑量地高辛6~12個月能使PPCM復發率降低［14］。利尿劑：噻嗪類、袢利尿劑等利尿劑的應用是安全的，但螺內酯不用于孕期。此外，左心室射血分數<35%的PPCM患者發生血栓風險高，可考慮抗凝治療［15］。孕期應使用低分子肝素，分娩前需停藥>12~24 h，產后則華法林及肝素都可使用［16］。除了以上抗心衰治療外，溴隱亭在治療PPCM中的作用受到極大重視。溴隱亭是多巴胺受體D2激動劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放。Hilfiker-Kleiner等［17］研究者在PPCM小鼠模型中單獨使用溴隱亭，發現心肌損害有所逆轉，表現為心肌毛細血管密度的增加、氧自由基的減少及纖維化程度的減少。研究表明溴隱亭能阻斷氧化應激-組織蛋白酶D-16-kDa-PRL的級聯反應，減少16-kDa-PRL的生成，從而阻止PPCM 的病情進展［17］。而Arash Haghikia等［18］進行隨機對照多中心臨床試驗，發現溴隱亭作為標準抗心衰治療的有利補充治療（2.5mg，1次/d或2次/d），能有效改善左心室收縮功能和左心室射血分數（LVEF），從而改善PPCM患者的結局。無論是癥狀明顯的急性心力衰竭發作，還是無明顯癥狀的心功能不全的PPCM患者，單用標準抗心衰治療效果不佳，同時加用溴隱亭治療后則效果顯著，可降低病死率，明顯改善左心室收縮功能和LVEF，并且可預防PPCM復發［19-21］。溴隱亭在發展中國家較為普遍，但還需要注意其不良反應，有下列情況應避免使用：控制不滿意的高血壓、妊娠期高血壓狀態（包括子癇、子癇前期及妊娠高血壓）、分娩后高血壓狀態、冠心病及其他嚴重的心血管疾病［18］。溴隱亭小劑量應用（2~5mg/d）尚未見到明顯的不良事件［22］，但溴隱亭治療后無法實行母乳喂養成為其弊端。

那么，是否有更好的產品可以替代溴隱亭呢？Halkein等［10］在動物實驗中除了進一步證實氧化應激- Cathepsin D- 16-kDa-PRL這一級聯反應在PPCM發病機制中的作用及STAT3表達的下調導致PPCM心肌病理性改變，還發現miR146a阻斷劑能防止STAT3基因敲除雌性小鼠發展至PPCM，而哺乳能力未受影響，提示miR146a阻斷劑可以通過此種途徑發揮溴隱亭的積極作用而阻斷其不良反應，彌補了溴隱亭治療后無法母乳喂養的缺陷。miR146a阻斷劑可能會成為治療PPCM有價值的藥物。總之，溴隱亭可用于協助治療PPCM，如果能夠早期診斷，那么早期治療PPCM將成為可能，并且有望改善母胎預后，產科醫生需要發揮更積極的作用。

3 孕期管理

3.1 終止妊娠的時機 對于孕晚期的PPCM患者何時終止妊娠目前無明確定論，應根據心功能狀態、醫院的醫療技

術水平、患者及家屬的意愿和對疾病風險的了解及承受程度等綜合判斷并按嚴重程度進行分層管理。心功能I~Ⅱ級的PPCM患者病情穩定且有良好監護條件的可適當延長孕周；出現嚴重心功能下降則及時終止妊娠。心功能分級≥Ⅲ級者，應及時終止妊娠。同時，考慮PPCM的兇險性及再次妊娠的復發性，針對產前PPCM患者，在盡力診治孕母的同時應積極挽救胎兒，以爭取良好的母胎結局。

3.2 終止妊娠的方式 心功能I~Ⅱ級的PPCM患者可選擇經陰道分娩，盡量縮短心臟負荷較重的第二產程，必要時可使用產鉗或胎頭吸引助娩，有條件者可以使用無痛分娩；心功能≥Ⅲ級者，主張行剖宮產術終止妊娠。剖宮產術盡量避免急診手術。胎兒娩出后可腹部沙袋加壓，防止腹壓驟降導致的回心血量不足。可以使用縮宮素或其他宮縮劑預防或治療產后出血，需注意防止血壓過度波動。術中及術后均需行心電監護、氧飽和度和中心靜脈壓檢測、動脈血氣監測、尿量監測。對于心功能Ⅳ級無明顯低血容量因素（大出血、大汗淋漓、嚴重脫水等）的患者，需限制液體入量（1 000~2000 ml/d），保持每天出入量負平衡約500ml，以減少淤血癥狀［23］。在負平衡下應注意維持電解質及酸堿平衡，防止發生低血容量。產后3d病情穩定者，液體逐漸調整至出入量平衡。

4 產后管理

4.1 哺乳 溴隱亭治療后無法母乳喂養，且母乳喂養是高代謝需求、影響產婦休息，心功能≥Ⅱ級患者，建議人工喂養。4.2 預后 PPCM患者預后可能與分娩后6個月內左心室體積及功能的恢復程度有關［24］。左心室功能恢復的標準是：LVEF≥50%或恢復>20%，左心室短軸縮短率≥30%。Chee［25］調查發現僅有30%的PPCM患者能夠完全恢復心臟功能，大部分患者的心功能為部分恢復。

4.3 復發 Jastrow等［26］將再次妊娠患者分為左心室功能恢復組與未恢復組，發現即使心臟功能已恢復，再次妊娠仍可能復發PPCM；而持續性左心室功能障礙的再次妊娠患者的死亡率比左心室功能恢復組高19%。故對左心室功能與形態未能恢復至正常患者不建議再次妊娠。以上是通過標準抗心衰治療得出的研究結論，在標準抗心衰治療基礎上加用溴隱亭治療后，及再次妊娠預防性使用溴隱亭，能否有效預防再次妊娠PPCM的復發，目前尚無相關報道，有待進一步研究。4.4 避孕 PPCM患者產后不建議服用口服避孕藥避孕，因其可能導致水鈉潴留和血栓性疾病。可選擇相對安全且有效的工具避孕（避孕套）和宮內節育器避孕。男方輸精管絕育術也是可供選擇的避孕方法。

5 小結

PPCM發生于既往無心血管系統疾病史的孕產婦，在妊娠晚期至產后幾個月內出現以左心室收縮功能障礙為特征的臨床疾病。PPCM的致病與PRL密切相關，氧化應激-Cathepsin D- 16-kDa-PRL級聯反應是其主要發病機制，而溴隱亭作為PRL抑制劑，在預防和治療PPCM中發揮了極其重要的作用。miR-146a和EMPs可能成為血清學檢測的特異性指標，有望用于PPCM 的早期診斷。PPCM將不再只是內科診治，而需要心內科、產科、麻醉科、ICU等多學科的綜合診治，產科醫生需要警惕PPCM高危孕婦，在PPCM的早期診治、圍生期綜合管理及終止妊娠的時機和方式等方面發揮更重要的作用，為母胎爭取到更好的妊娠結局。

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310053 浙江中醫藥大學（陳天琪）

310014 浙江省人民醫院（楊立偉）

*通信作者