中樞神經系統損傷后跨突觸變性及其機制

王熠釗，陸敏

中樞神經系統損傷是康復醫學臨床診療的重要和常見內容。不論是顱腦損傷還是脊髓損傷，損傷的部位和程度都影響著康復治療的效果和預后。跨突觸變性(Trans-Synaptic Degeneration, TSD)是神經元損傷后，其變性及壞死范圍跨越突觸，進而引起相鄰上一級或下一級神經元軸突及胞體發生繼發性變性和壞死的現象[1]。TSD作為中樞神經系統損傷后的一種病理改變，提示著損傷范圍的擴大化，進而提示臨床預后不良。本文就TSD發生的部位、發生機制，以及診斷進行綜述，以期為臨床判斷TSD提供幫助，為TSD的機理研究及臨床干預提供借鑒。

1 發生的部位及特點

根據跨突觸變性的方向，TSD可以分為順行性變性(Anterograde Trans-Synaptic Degeneration, ATSD)和逆行性變性(Retrograde Trans-Synaptic Degeneration, RTSD)。與受損神經元聯系的下一級神經元發生的繼發性變性為ATSD；與受損神經元聯系的上一級神經元發生的繼發性變性為ATSD。例如視傳導通路受損后繼發的視網膜神經節細胞變性即為一種常見的RTSD[1]；視傳導通路從視網膜神經節細胞經外側膝狀體到枕葉視皮質定向投射，當視傳導通路中的枕葉視皮質及外側膝狀體受損后，逆行引起視網膜神經細胞發生變性和壞死，即為RTSD。而繼發于上運動神經元損害后的脊髓灰質前角運動神經元變性則為常見的ATSD[2-3]；運動傳導通路從上運動神經元經錐體束和錐體外束投射至脊髓前角下運動神經元，當上運動神經元或錐體束及錐體外束受損后，順行引起脊髓前角細胞及其軸突發生變性和壞死，即為ATSD。本文主要就與康復醫學臨床更為相關的ATSD進行綜述。

1.1 脊髓損傷后TSD 脊髓損傷是臨床上常見的運動傳導通路損傷類型。Meent等[2]人對345例脊髓損傷患者進行了神經電生理檢測與分析，其中包括完全性脊髓損傷與不完全性脊髓損傷患者。通過對復合肌肉動作電位(Compound Muscle Action Potential, CMAP)的分析，損傷節段以下運動神經元所支配肌肉記錄到的CMAP幅值降低，提示存在突觸后下運動神經元TSD的可能。當然此研究中，也可能因為脊髓損傷后肌肉廢用性萎縮導致的肌容量下降，而出現CMAP幅值降低。因此Zheng等[3]應用運動單位計數技術(Motor Unit Number Estimation, MUNE)對脊髓型頸椎病患者進行了分析。MUNE技術能夠排除廢用性肌萎縮等干擾因素，可以估計脊髓內下運動神經元的數量。其結果提示，有大約1/5的患者存在下運動神經元運動單位數量下降[3]。然而也有研究認為TSD的存在是有爭議的。Bjugn等[4]對胸段脊髓損傷小鼠模型進行了研究，發現損傷遠端脊髓前角內的神經元和膠質細胞計數與正常對照并無統計學差異。他們進一步研究了損傷遠端脊髓前角內的細胞體積，發現損傷組與正常對照組的細胞體積也無統計學差異[4]。因此，脊髓損傷后其遠端神經元發生TSD是否存在特定的條件和機制，還有待進一步研究。

1.2 腦損傷后TSD 腦卒中是腦損傷的常見類型之一，因此腦卒中后也有可能出現下運動神經元TSD。Kuijk等[5]研究了腦卒中急性期患者上肢肌肉CMAP的變化，以反映是否存在TSD。其研究結果發現，最早從腦卒中起病后第4天開始，就可以出現偏癱側上肢肌肉CMAP幅值的降低，而且CMAP幅值的降低均伴隨著患肢運動功能的下降[5]。但也可能因為腦損傷后偏癱肌肉廢用性萎縮導致的肌容量下降，而出現CMAP幅值降低。因此Lukacs等[6]應用針極肌電圖對偏癱患者進行了檢測，果然在其偏癱側肢體肌肉發現了失神經電位，這為腦卒中后下運動神經元TSD提供了進一步支持。有學者認為，腦卒中后復雜性區域性疼痛綜合征(Complex Regional Pain Syndrome, CRPS)也可能是一種TSD。CRPS主要表現為偏癱側疼痛、水腫，以及皮膚溫度和顏色的改變。CRPS也曾被稱為“肩手綜合征”或“腦卒中后交感神經營養不良”。現CRPS根據其是否存在周圍神經損害分為兩型[7-9]。CRPS-I型不伴有周圍神經的損害，CRPS-II型伴有周圍神經的損害；其中CRPS-I型更常見于腦卒中患者，但CRPS-II型在中樞神經系統病損中的發生率更高[7, 10-11]。研究認為CRPS在腦卒中患者中的發生率在12.5%～70%之間；其發生時間可以在起病后1～5個月[7, 12]。兩種類型的CRPS，都可能是TSD的表現，其中CRPS-I型僅涉及植物神經，CRPS-II型還涉及了運動神經。

1.3 TSD的出現率 上運動神經元損傷后繼發的下運動神經元TSD，并不是絕對出現的。對腦卒中急性期患者的研究發現，雖然有超過一半的患者其患側肌肉CMAP幅值出現了下降，但仍有患者并未出現任何電生理結果的改變[5]。Lukacs等[6]對腦卒中患者進行的針極肌電圖檢查發現，48例患者中，僅24例出現了失神經電位。Hara等[13]的研究中，14例患者有10例現出了偏癱側肌肉的失神經電位。Zheng等[3]更是發現，僅有約1/5的頸型頸椎病患者出現了明顯的損傷節段以下脊髓所支配肌肉MUNE改變，雖然針極肌電圖結果并未發現失神經電位。研究認為TSD的出現率可能與上運動神經元或是其軸突損害的嚴重程度相關，較為嚴重的腦卒中病情可能更容易繼發TSD[6]。Hara等[13]對急性期和亞急性期的偏癱患者進行研究，發現4例偏癱程度較輕的患者其偏癱側肌肉沒有出現失神經電位，而另外10位中重度偏癱患者則檢測到了失神經電位[13]。對運動單位計數的研究也同樣表明，偏癱程度較輕的患者并未出現或僅出現了少量的運動單位丟失[13]。此外對于CRPS的研究表明，其發生率在12.5%～70%之間[7, 12]。在脊髓損傷患者中也有類似的情況。Meent等[2]的研究中對脊髓損傷節段以下肢體肌肉的CMAP幅值進行了研究；完全性脊髓損傷患者的CMAP幅值有15%～57%的降低，而不完全性脊髓損傷患者則未出現CMAP幅值的降低，他們認為這體現了下運動神經元是否受到了影響。

1.4 TSD隨時間的變化 Kuijk等[5]研究了急性期腦卒中患者，最早從起病后第4天開始，就可以出現偏癱側上肢肌肉CMAP幅值的降低。Hara[13]的研究中，起病后第2周可以檢測到偏癱側肌肉的失神經電位。而在起病后3～4個月時，則所有腦卒中患者的偏癱側肌肉，都可以被檢測到失神經電位[13]。脊髓損傷患者身上也有類似的現象。Boland等[14]研究發現，對于頸髓損傷患者，損傷節段以下的上肢肌肉平均在16.9d其刺激-反應曲線閾值到達最高，而下肢肌肉平均在11.8d其閾值到達最高，且僅在下肢肌肉出現了對刺激的不應答。腦卒中后CRPS，其發生時間可以在起病后1～5個月[7, 12]。TSD也可能在一段時間后停止進展。Lukacs等[6]對腦卒中后偏癱側肌肉的針極肌電圖檢查提示，若病程超過半年，則不能再檢測到失神經電位。但Hara等[13]的研究則發現，即使是在起病一年之后，14例患者中仍有1例患者可以被檢測到失神經電位；不過MUNE結果提示所有患者起病后3個月與起病后一年相比，偏癱側肌肉運動單位計數并無統計學差異。這可能是因為起病一年后，軸索的變性已經基本完成，同時下運動神經元變性壞死所導致的運動單位計數下降也無可避免。Meent等[2]對脊髓損傷患者的研究中，甚至在部分患者起病后5～12個月時檢測到癱瘓肌肉CMAP幅值的增高。雖然CMAP幅值也可能受到癱瘓肌肉肌張力增高的影響，但至少說明脊髓前角運動神經元并未出現進行性的變性。

2 TSD的發生機制

研究表明，下運動神經元與上運動神經元之間的失聯，可能會使脊髓內α運動神經元的興奮性降低，最終導致運動神經元的變性[3]。對脊髓損傷患者癱瘓肌肉的電刺激興奮性研究表明，其電流強度-興奮閾值曲線都現出了右移，提示下運動神經元軸突的興奮性降低；有一些脊髓損傷患者甚至出現了興奮性的消失；且這種興奮性降低的程度是與脊髓損傷的嚴重程度和臨床表現的嚴重程度相平行的[14-15]。這種軸突興奮性的改變，可能與軸索結構變化、離子通道結構改變，以及軸索變性都有關系[15]。然而目前仍沒有對TSD發生機制的確切描述。現有研究更多地是強調了對下運動神經元繼發損害表現的描述與證明，其具體解剖定位、分子機制，以及更進一步的基因調控，都是需要進一步研究的方向。

對腦卒中后CRPS的研究則認為，其發生可能是多因素的，與神經炎性反應、血管舒縮功能、有害感覺刺激、病理性的神經重塑等都有關系[16]。也有研究認為CRPS與糖耐量異常有關，是糖尿病的一種肌肉骨骼并發癥[17]。糖化血紅蛋白水平與CRPS的發生相關，提示合并有糖尿病的腦卒中患者若血糖水平控制差，將會促使CRPS發生[7]。

3 TSD的診斷與鑒別診斷

TSD的診斷需要排除諸多情況。一方面TSD并非發生于所有中樞神經系統損傷后，另一方面，TSD的發生也隨時間發生變化，這都增加了TSD的診斷與鑒別診斷難度。若TSD僅影響運動神經，則其臨床表現常常與原發疾病相重疊，例如腦卒中或脊髓損傷患者繼發的TSD其下運動神經元損害表現常常被其本身的癱瘓癥狀所掩蓋。因此臨床上需要及時判斷患者是否存在下運動神經元損害的表現，例如肌張力降低、病理征消失、腱反射減弱等。臨床診斷TSD，也提示患者同時存在上運動神經元和下運動神經元的損害，需考慮周圍神經損害的恢復，預后較單純上運動神經元損害差[18]。

當TSD僅影響運動神經時，神經電生理檢查是極為重要的鑒別診斷依據。通過運動神經傳導與感覺神經傳導的比較，患側肢體與腱側肢體的比較，損害范圍的確定等，與神經根病變、格林巴利綜合征、運動神經元病等相鑒別[19-21]。綜上，TSD的診斷需要考慮以下因素：①存在導致上運動神經元損害的原發疾病；②存在下運動神經元損害的臨床表現；③排除與上運動神經元損害無關的其它下運動神經元損害或周圍神經損害。

4 小結

ATSD是康復醫學臨床上較為常見的類型。脊髓損傷和腦損傷后，都可能出現繼發的下運動神經元跨突觸損害。從發生時間上來說，TSD可以見于起病后1周～1年。TSD的發生并非發生于所有中樞神經系統損傷，更常見于較嚴重的中樞神經系統損傷后，是與上運動神經元或是其軸突損害的嚴重程度相關的。TSD的發生機制是多因素的，與脊髓內α運動神經元興奮性降低、神經炎性反應、血管舒縮功能、有害感覺刺激、病理性神經重塑等都有關系。TSD同時存在上運動神經元和下運動神經元的損害，預后通常較單純上運動神經元損害差。在康復醫學臨床中的脊髓損傷、腦損傷等，及時正確的診斷和鑒別TSD，有利于及時干預和判斷預后。

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