高頻重復經顱磁刺激對腦卒中后非癡呆型血管性認知障礙患者的療效觀察

鄭潔，施加加，顧麗萍，高先紅，李周，焦龍，陳大勇，李亞

血管性認知障礙(Vascular Cognitive Impairment，VCI)是腦血管病臨床實踐中的一個重要問題，它是指由腦血管病危險因素、明顯或不明顯的腦血管病引起的從輕度認知障礙到癡呆的一大類綜合征[1]，其中早期輕度認知功能損害被認為是非癡呆型血管性認知障礙(Vascular Cognitive Impairment No Dementia VCIND)，即有認知功能損害但不符合癡呆診斷標準。作為癡呆的早期階段，VCIND成為近年來的研究熱點，有效識別VCIND對于預防癡呆和降低癡呆發病率具有重要的臨床意義[2]。臨床上對于治療VCIND的方法有很多，包括藥物療法、作業療法、運動療法、神經心理學療法以及中醫學康復療法等。經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是在法拉第電磁原理和神經電生理學的基礎上發展起來的一門新型技術。高頻重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)則是在TMS基礎上發展起來的神經電生理刺激技術，可誘導中樞神經系統發生可塑性變化，對刺激局部或遠隔區域神經功能有干預和調控作用[3]，從而促進腦卒中后VCIND患者的認知功能恢復。本研究在藥物治療和常規康復訓練的基礎上輔以高頻rTMS，對腦卒中后VCIND患者進行早期干預，以觀察高頻rTMS對腦卒中后VCIND患者認知功能及日常生活活動能力的改善作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2017年1月我院康復科收治的60例腦卒中后VCIND住院患者60例，且均符合VCIND的診斷標準[4]。納入標準：首次發病，病程<6個月；年齡30～80歲；患者至少有一個區域的認知損傷，屬輕度認知障礙者，即：簡易精神狀態檢查量表(Mini-Mental Status Examination，MMSE)評分在21～26分之間(含21分和26分)；存在腦血管病的危險因素或腦血管病變。腦血管病和認知功能損害之間有因果關系，并排除其他疾病；對本研究的意義有正確認識，有良好的依從性；受試者自愿參加臨床試驗，并簽訂知情同意書。排除標準：符合癡呆診斷標準；認知功能損害由其他非血管性因素引起；有嚴重的內科系統疾病，如心力衰竭、腎功能不全、嚴重的出血性疾病、惡性腫瘤等；有意識障礙、失語、癲癇、精神疾患；文盲。隨機將60例VCIND患者分為2組各30例，①觀察組：男14例，女16例；平均年齡(58.80±13.54)歲；平均病程(2.73±1.26)個月；受教育年限：小學6例，中學15例，大學9例。②對照組：男17例，女13例；平均年齡(61.97±11.39)歲；平均病程(3.00±1.11)個月；受教育年限：小學7例，中學14例，大學9例。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義。

1.2 方法 2組患者均給予相同的藥物治療和常規康復訓練，觀察組在此基礎上輔以高頻rTMS治療。常規藥物治療：包括改善腦組織微循環、保護腦細胞、控制血壓和預防并發癥等措施。康復訓練內容包括：①偏癱肢體運動功能訓練，如良肢位擺放、被動關節活動、床上與床邊訓練、坐站訓練、平行杠內行走訓練、步行訓練等；②日常生活活動(Activities of Daily Living，ADL)能力訓練，包括穿衣訓練、進食訓練、個人衛生訓練等；③認知訓練內容：主要包括七部分，分別是：a.注意力訓練，要求患者保持一段時間的注意力，并逐漸延長注意時間和內容。方法有：猜測游戲、刪除作業、時間感、數目順序、代幣法。b.定向力訓練，隨時糾正或提醒患者正確的時間、地方，同時將患者家人、朋友照片集中起來讓患者反復辨認；c.視覺空間結構能力訓練，如棱鏡治療、臨摹時鐘或火柴棍擺字等；d.記憶力訓練，可以通過內部輔助(如復述、視意象、首詞記憶術及PQRST練習法)，外部輔助如利用記憶輔助工具筆記本、備忘錄等輔助患者完成日常生活中的記憶任務；e.計算力訓練，包括購物游戲、數字認知等；f.執行功能與解決問題能力訓練，如從文章中找出所需信息、排列數字、不同類物品分類、做購物預算和假設問題處理等，并要求患者盡量將這方面訓練應用到日常實際生活中；g.語言及交流能力訓練，循序漸進，按患者語言交流障礙的類型進行針對性訓練。上述3項康復訓練每日各訓練1次，每次30min，每周5 d，持續6周。高頻rTMS治療:采用依瑞德YRD-CCY-I型經顱磁刺激儀，選擇8字形線圈，選取部位為左側前額葉背外側(采用國際EEG10-20 標準的F3 點), 患者取舒適半臥位，全身放松，將其下顎置于固定支架上,線圈放置與頭皮平行,治療過程中盡量避免活動頭部。磁刺激脈沖頻率為20 Hz，刺激時間2s，間隔時間30s，刺激脈沖總量1500次，磁場強度為誘發拇短展肌運動閾值的80%，每日1 次,每次20 min,連續5 次為1個療程,休息2d后繼續治療,共治療6周。

1.3 評定標準 經專業培訓的康復治療師分別于治療前和治療6周后進行評定。①MMSE評分：評定內容包括時間、地點定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力和視空間能力等，總分范圍為0～30分，分數在27～30分為正常，根據文化程度劃分，文盲≤17分，小學≤20分，中學及以上文化≤24分提示為輕度認知功能障礙或癡呆，其中分值越高表明患者認知功能越好[5]；②蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MOCA)：包含視空間與執行功能測試、命名測試、記憶力測試、注意力測試、語言測試、抽象概括、延遲記憶及定向測試，共計30分，如受教育年限≤12年，則在測試結果上加1分，≥26分為正常，得分越高表明患者認知功能越好[6]；③ 采用改良Barthel指數(Modified Barthel Index，MBI)評定患者ADL能力改善情況，該量表評定內容包括進食、洗澡、個人衛生、穿衣、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉移、上下樓梯、平地行走，滿分為100分，≥60分表明生活基本自理，分值越高表明患者ADL能力越好[7]。

2 結果

治療后，2組患者的MMSE、MOCA及MBI評分均較治療前明顯提高(P<0.05)，觀察組上述評分較對照組提高更明顯(P<0.05)。見表1。

所有患者未出現明顯不良反應，僅觀察組有2例患者在最初1次高頻rTMS治療過程中出現短暫輕微頭痛、頭暈現象，但休息片刻，癥狀就得到緩解，且繼續治療后未再出現此癥狀，提示高頻rTMS 治療安全性較好[8]。

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

VCIND是指有腦血管源性損傷所致的早期、輕中度的認知障礙，病情較為隱匿，呈漸進性的發展。目前，有研究結果表明，VCIND主要表現為執行功能、注意力、語言、視空間能力和學習等多個認知領域的損害，而記憶力相對保留[9]，其執行功能的損害可能與病變破壞了額葉-皮質下環路有關；病人出現記憶損害的原因可能是由于血管性病變破壞了與記憶相關的海馬一內側顳葉一皮質下環路，或者與血管病變導致的海馬和皮質萎縮有關；VCIND的存在意味著病人目前的認知功能已出現問題且預示著將來可能進一步惡化[10]，但如果能得到早期診斷和治療，病程的進展可以逆轉，從而延緩VD的發生。因此盡早采取治療VCIND的最佳治療方法，可以提高患者的生活質量，減輕患者、家庭、社會的痛苦和負擔。

在本研究中，我們采用的是高頻rTMS，高頻rTMS指的是在保持刺激強度不變的情況下，以每秒1～20次或者更高的刺激頻率連續作用于某一腦部區域的一連串TMS脈沖。本研究運用高頻rTMS治療腦卒中后VCIND患者，研究結果發現，該組患者在治療6周后，MMSE和MOCA評分與對照組相比改善更明顯。究其原因，這是因為高頻rTMS產生的磁場能夠無痛無創地穿透腦組織，在腦內誘導電流可以使軸突去極化，對中樞產生易化作用[11]。高頻rTMS對神經系統的可塑性在不同的層次有多種表現，其中最活躍的還是突觸的可塑性，赫布理論認為突觸前后的神經元反反復復同步活動[12]，可以強化突觸間的聯系，形成聯合，這種突觸可塑性通過長時程增強和長時程抑制來實現，高頻rTMS對皮質興奮性的調節，誘發長時程增強和長時程抑制與突觸可塑性高度相似，高頻rTMS刺激(≥5 Hz)可以增加局部腦灌注、興奮局部腦組織,且高頻rTMS刺激可以雙向調節機體中樞神經系統興奮性，實現皮質功能區域性重建，對外周及中樞神經系統損傷疾病起到治療作用[13]。

在此次研究中，我們刺激的部位是左側前額葉背外側(Dorso Lateral Prefrontal Cortex，DLPFC)，DLPFC是額葉皮質-皮質下環路的關鍵靶點。此環路涉及注意、記憶以及情緒的調節。我們采用高頻rTMS刺激左側前額葉背外側，它能夠上調大腦皮質的興奮性，從而達到改善腦卒中后VCIND患者認知功能的目的。在本研究中，我們各取所長，采用高頻rTMS刺激VCIND患者左側前額葉背外側處，如結果所示觀察組其認知功能障礙均較治療前有所改善，其MOCA總分、MMSE總分、MBI評分均較治療前提高，提示高頻rTMS對腦卒中后VCIND患者認知功能的改善作用明顯優于單純認知訓練。這與相關研究結果基本類似，如田洋等[14]研究發現高頻rTMS配合作業治療改善腦卒中患者的認知功能；李亞梅等[15]研究發現高頻rTMS結合常規藥物和認知功能訓練，可很好地改善腦梗死后的認知功能障礙。本研究發現修飾、洗澡、進食、用廁、穿衣,這5項 ADL能力是與上肢密切相關的,這與孟祥民等[16]研究的重復經顱磁刺激對腦梗死患者上肢運動功能的影響,研究結果相似。本研究還發現上下樓梯與行走這兩項 ADL能力是與下肢密切相關的,這與李亞梅等[15]研究的重復經顱磁刺激對腦梗死患者下肢運動功能的影響,研究結果相似。近年來高頻rTMS在缺血性腦血管疾病治療領域中的應用逐漸增多，發現特定頻率、強度的高頻rTMS能促進腦梗死患者語言、時空注意力、學習記憶等功能改善[17]。綜上所述，對腦卒中后VCIND患者進行早期識別、早期干預，有助于延緩其進展為血管性癡呆，高頻rTMS可有效改善腦卒中后VCIND患者認知功能，提高其ADL能力，該療法值得臨床進一步推廣、應用；但本研究只觀察了高頻rTMS 對VCIND的近期臨床療效，其遠期臨床療效與安全性尚需大樣本的長期隨訪觀察。

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