腦卒中后早期神經功能惡化

王晴 盧祖能

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腦卒中后早期神經功能惡化

王晴 盧祖能

1 腦卒中后早期神經功能惡化(early neurological deterioration, END)概念演變及其診斷標準

神經功能缺損包括原發性腦功能障礙(再發腦卒中、腦卒中進展、腦出血轉化、腦水腫、顱內壓增高、癇性發作)以及繼發性腦功能障礙(中毒、代謝紊亂、血流動力學變化及感染)。END大多是不可逆的，當引起神經功能惡化的原因比較容易識別時例如供氧不足、低血糖、低血壓等，END可被早期發現，并可及時逆轉，否則END的鑒別需要時間，且難以逆轉[1]。腦卒中后的END實際上就是腦卒中后發生的神經功能缺損，其機制與腦卒中本身相同，在早期稱其為進展性腦卒中(progressing stroke)或腦卒中進展(stroke in evolution)。所謂進展性腦卒中是較早期的概念，這一概念易讓人產生誤解，并且不能作為獨立的疾病實體來解釋疾病過程，而END更能從本質上解釋發病過程，所以目前傾向于稱為END。所謂腦卒中進展，更傾向于認為是腦卒中進程的一種狀態，而不是一種疾病名稱，因此腦卒中進展僅是END的一種發病形式。

關于END的診斷，目前缺乏統一標準。根據對患者神經系統評估和時間范圍界定的不同，END有不同的診斷標準。在早期臨床醫生觀察到經治療的腦卒中患者有神經功能障礙(包括意識水平)加重，即認定為END。歐洲急性腦卒中協作研究協會(European cooperative acute stroke study,ECASS)診斷標準為發病24 h后斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian neurological stroke scale,SSS)意識水平或運動功能評分較基線增加≥2分，或語言功能評分較基線增加≥3分[2]。Tei等將END定義為發病后7 d內加拿大神經功能評分(Canandian neurological scale,CNS)下降≥1分，或改良Rankin量表評分增加≥1分[3]。Kwan等則將發病5 d內美國國立衛生研究院卒中量表(National institutes of health stroke scale,NIHSS)評分增加≥2分作為END的判定標準[4]。目前較為廣泛使用的是急性缺血性腦卒中發病6 h～2周內NIHSS評分增加≥2分。

2 END的發生機制

END的發生往往不是單一因素造成的，目前傾向于用幾種機制來解釋，包括側支循環不良、原發部位血栓繼續擴大、再栓塞(原發病灶或遠隔部位)、顱內壓增高、癇性發作、腦出血轉換。

2.1 側支循環不良

腦主干血管閉塞是END的獨立預測因子，主干血管閉塞后導致遠端供血區灌注不足，氧供不充足，這時若側支循環不能及時建立會導致遠端(即缺血半暗帶)缺氧加重，進而導致更大范圍壞死及更嚴重的神經功能缺損。側支循環的快速開放也是TIA快速恢復的原因[5]。另外，糖尿病導致的微血管病變和高血壓病，也可削弱微血管功能，減少側支循環的代償能力，這可進一步減少氧供和局部代謝障礙，加劇腦水腫和氧自由基的產生，進一步導致細胞凋亡[6]。側支循環不良導致的缺血半暗帶氧供不足是END的最常見機制[7]。

2.2 原發部位血栓擴大

過去認為，END大多由于血栓進展所致[8]；近年來，隨著MRI的早期應用，發現大血管閉塞和側支循環不良比血栓進展更常見，是EDN發病的主要機制[7,9-10]。由于閉塞血管引起的灌注不足，可能削弱對遠端栓子的沖刷，從而共同促使END的發生。

2.3 再發腦卒中

急性缺血性腦卒中患者發病后第1周，是再發腦卒中的高危期[11-12]。然而，彌散加權成像即DWI所示的再次腦卒中病灶，大多不產生進一步的臨床神經功能缺損[13]。再發腦卒中致END者占11.3%，再次栓塞可發生于原來的或遠隔部位；經顱多普勒(TCD)可監測到微栓子信號，并預測患者早期再發腦卒中的風險[14]。

2.4 腦水腫

在END患者中約19%可出現顱內壓增高[15]。前循環腦梗死患者腦腫脹的總體風險較低，約10%～20%[16]。大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)主干閉塞的患者腦卒中后第4 d為腦水腫的高峰期。惡性腦梗死是指大范圍腦梗死患者24 h內出現腦水腫，可引起正常腦組織移位而導致腦疝形成或(和)死亡[17]。臨床表現為意識障礙、雙瞼下垂，并出現非病灶側癥狀。在MCA閉塞的患者中以下因素可預測惡性腦水腫的發生：NIHSS評分>20；≥2/3 MCA供血區受累；伴隨的大腦前、后動脈供血區梗死；病灶體積>145 mL[18]。腦水腫的類型是細胞毒性水腫，對滲透性藥物的反應性低，可進一步加重有害代謝廢物的毒性作用。

2.5 出血轉換

缺血性腦卒中后出血轉換(haemorrhagic transformation,HT)即腦梗死內出血，是END中比較常見的情況，包括無癥狀性微出血以及大的血腫。在僅進行支持治療的腦卒中患者中癥狀性HT僅占0.6%。然而，在rt-PA溶栓治療的患者，HT的發生率達6%，機械取栓達8%；動脈溶栓患者也較高[19-21]。溶栓相關的HT分為4種類型：出血性腦梗死1型和2型，腦實質血腫壓迫1型和2型。出血性腦梗死是指在腦梗死邊緣皮層小的點狀出血，或腦梗死區域多個出血點的融合，無占位效應。血腫是指腦出血血凝塊壓迫周圍組織。只有實質血腫2型(血腫體積>30%梗死病灶體積)的轉歸不良[22]。出血性腦梗死1、2型可能是再灌注損傷所致，可縮小缺血灶，并改善臨床預后[23]。溶栓相關的HT的危險因素包括高齡、基線NIHSS評分高、高血糖以及初始影像提示大范圍腦梗死[24]。盡管rt-PA可增加腦出血風險，但總體收益仍較高(需要100個rt-PA治療的患者才有1個有意義的不良轉歸)[16]。

2.6 再通動脈的再閉塞

隨著溶栓和機械取栓等技術的應用，再通動脈的再閉塞成為END的又一重要原因[5]。在rt-PA治療后血管再通的患者中34%會發生早期再閉塞，2/3已改善的臨床癥狀會再次惡化[6]。rt-PA溶栓治療后MCA血管再閉塞的獨立預測因子包括腦卒中嚴重程度、rt-PA溶栓后部分血管再通、同側頸動脈嚴重狹窄[25]。

2.7 癇性發作

在大腦皮質缺血性梗死的患者中癇性發作比較常見，約占5%。癇性發作僅引起暫時性的癥狀加重，但長期部分性發作可導致永久性的癥狀惡化，并難以逆轉[26]。非抽搐性癇性發作可能導致嚴重神經功能惡化，但僅從臨床表現難以發現，往往需要腦電圖幫助診斷[27]。

3 END的預測指標

3.1 臨床指標

基線腦卒中嚴重程度、體溫、血壓等臨床指標為NED的預測指標。年齡、性別及腦卒中前的獨立自理能力并非END有意義的危險因素[2-4]，但也有認為年齡是END的危險因素[28]。

3.1.1 高體溫[29]

腦卒中后最初24 h內高熱，即使是體溫輕度升高，為預后不良及END的重要預測因素。體溫升高1 ℃，END發病率增加8.2倍。高溫增加氧耗及糖代謝，進一步加重缺血半暗帶組織細胞的存活，使局部乳酸進一步堆積。另外，缺血組織中興奮性氨基酸釋放增加，加速神經元壞死，使梗死面積進一步增大。引起發熱的原因可能有感染、炎癥反應，也包括腦卒中后應激反應。

3.1.2 高血壓病

高血壓病是腦卒中的主要危險因素之一。長期血壓升高可導致嚴重腦血管硬化、狹窄、腦動脈阻力增加，進而使腦血流減慢，易發生腦卒中，且腦卒中后血流速度減慢，使腦部血栓向近心端發展，進而閉塞更多分支，梗死范圍加大，導致END。另外，腦卒中后兒茶酚胺等升壓物質驟然增加，導致應激性血壓升高，而腦血流相對穩定是腦組織維護功能的必要條件。腦梗死后缺血區域腦組織部分甚至完全喪失對腦血流的自動調節能力，使該缺血區域腦血流幾乎完全依賴于動脈血壓；高血壓病患者動脈血壓基線較高，腦血流自動調節范圍較窄。一旦血壓過低則加重缺血半暗帶的缺血程度，而血壓過高則導致水腫加重甚至繼發腦出血，故血壓過低或過高均可導致END[30]。值得關注的是，腦卒中后醫源性不適當過度降壓也是END的危險因素。因此，腦卒中后適當降壓將有助于避免END的發生。

3.1.3 基線NIHSS評分 腦梗死后基線NIHSS評分>7分的患者，65.9%出現END，而≤7分者僅占14.8%。因此，NIHSS評分7分可作為NED的早期預測指標[31]。也有學者認為，NIHSS評分>12分為END的獨立危險因素[32]。另外，腦卒中后意識水平的下降也與END有一定的相關性[33]。

3.2 生化指標

3.2.1 腎功能及尿比重

血尿素氮/肌酐比率(BUN/Cr)、尿比重(specific gravity,SG)均是反映體內缺水程度的指標，通過影響患者血流動力學變化，從而引起END。腦卒中患者入院后當BUN/Cr>15，END的發生增加3.14倍。由此可見，BUN/Cr可作為END的早期預測指標[34]。與BUN/Cr相比，SG可反映腦卒中患者早期體內缺水的程度，且標本更易得到，因此可更早預測END[32]。此外，取發病第1 d的尿液標本測定，當SG>1.010，END的發生增加2.78倍[35 ]。

3.2.2 高血糖 高血糖包括既往有糖尿病、糖尿病前狀態(空腹血糖受損和糖耐量異常)及卒中后應激性血糖升高。糖尿病是腦卒中的主要危險因素之一，但是否是END的誘發因素，目前尚無統一觀點。高血糖可誘導基質金屬蛋白酶-9(MMM-9)表達增高，使得血腦屏障通透性增高，大量炎性細胞進入腦內，導致炎性反應加劇，產生細胞毒性作用[36]。另外，高血糖引起血管內皮水腫，腦組織乳酸堆積，加重腦組織缺血、水腫、壞死。與血糖正常組的腦卒中患者組比較，糖尿病組(P=0.019)、糖尿病前狀態組(P=0.093)更易發展為END，且長期預后差[37]。長期的血糖代謝紊亂使腦血管出現彌漫性病變，尤其是廣泛的微血管病變，使腦血管的儲備能力和側支循環代償能力均明顯下降，因此腦梗死后更易發生END。然而，國內的研究發現缺血性腦卒中后應激性血糖升高是END的確切預測因子，而糖尿病本身并非END的預測因子[38]。總體而言，現傾向于認為糖尿病本身也可作為END的早期預測指標。

3.2.3 纖維蛋白原 血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,FIB)增高對腦卒中的發生、發展以及預后有重要影響。在有動脈粥樣硬化的患者其FBI水平明顯高于不伴動脈粥樣硬化的患者，且FIB水平與疾病嚴重程度呈正相關[39]。另外，血漿FBI水平每升高1 g/L，腦卒中事件的風險增加1倍[40]。因此，患者FBI也可作為END的早期預測指標。

3.3 神經影像學指標

3.3.1 非對稱性皮層血管征[41]

磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)利用動靜脈內血紅蛋白和脫氧血紅蛋白磁敏感性不同，間接反映腦組織供氧情況。所謂非對稱性皮層血管征(asymmetric cortical vessel sign,ACVS)是指腦梗死患者SWI顯示病灶側較對側大腦半球皮層區有更大或/和更多的血管信號(即病灶側氧供較差，脫氧血紅蛋白含量較對側高)，即兩側皮層區血管的不對稱性。有資料表明，在364例MCA供血區梗死患者中39例SWI顯示存在ACVS，占6.8%；血管造影證實這39例ACVS患者中37例(94.4%)存在同側頸內動脈/MCA狹窄或閉塞。由此認為，ACVS間接反映了大血管狹窄或閉塞，這對END及預后不良的早期預測具有較大價值。

3.3.2 皮質下分水嶺區

所謂皮質下分水嶺區也稱內交界區(internal border zone,IBZ)，是指MCA淺表穿支與MCA深穿支以及MCA淺表穿支與大腦前動脈淺表穿支供血區的交界部位，IZB閉塞引起的梗死，其病灶部位主要分布于側腦室旁、放射冠或半卵圓中心。IBZ病灶通常是由頸內動脈閉塞或重度狹窄，從而引起血流動力學性低灌注所致。在伴有重度血管狹窄的急性輕型腦卒中患者IBZ可作為END的早期預測指標。Kim等回顧分析了12例重度血管狹窄的輕型卒中患者(NIHSS評分≤6分)，其中5例出現END，均為DWI上顯示IBZ病灶及IBZ合并其他類型病灶，而其余7例未發展為END的患者，DWI均未出現IBZ病灶[42]。因此，有IBZ病灶者更易發展為END，且其遠期預后相對較差。另外，Yong等研究也進一步證實，IBZ病灶較皮層邊界區(cortical border zone,CBZ)病灶者更容易出現END[43]。推測其可能機制是血流動力學不足以及不穩定斑塊引起的微栓子，加劇了END發生。另外，大血管(例如頸內動脈或MCA)狹窄也可誘發早期再栓塞，導致END。但具體機制尚待進一步研究。

4 結束語

END的發生是多種因素、多種機制共同作用的結果，及早發現其預測因素，充分評估患者危險因素，可盡早采取措施，遏制NED的進展。

[1] Siegler JE1,Martin-Schild S.Early Neurological Deterioration(END)after stroke:the END depends on the definition[J].Int J Stroke,1994,6(3):51-52.

[2] Davalos A,Toni D,Iweins F,et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke:potential predictors and associated factors in the European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS)I[J].Stroke,1999,30(12):2631-2636.

[3] Tei H,Uchiyama S,Ohara K,et al.Deteriorating ischemic stroke in 4 clinical categories classified by the Oxfordshire Community Stroke Project[J].Stroke,2000,31(9):2049-2054.

[4] Kwan J,Hand P.Early neurological deterioration in acute stroke:clinical characteristics and impact on outcome[J].QJM-An International Journal of Medicine,2006,99(9):625-633.

[5] Caplan LR.Worsening in ischemic stroke patients:is it time for a new strategy? [J].Stroke,2002,33(6):1443-1445.

[6] Toni D,De Michele M,Fiorelli M,et al.Influence of hyperglycaemia on infarct sizeand clinical outcome of acute ischemic stroke patients with intracranial arterial occlusion[J].J Neurol Sci,1994,123(1/2):129-133.

[7] Ali LK,Saver JL.The ischemic stroke patient who worsens:new assessment and management approaches[J].Rev Neurol Dis,2007,4(2):85-91.

[8] Fisher CM.The use of anticoagulants in cerebral thrombosis[J].Neurology,1958,8(5):311-332.

[9] Schellinger PD,Fiebach JB,Jansen O,et al.Stroke magnetic resonance imaging within 6 hours after onset of hyperacute cerebral ischemia[J].Ann Neurol,2001,49(4):460-469.

[10]Rajajee V,Kidwell C,Starkman S,et al.Early MRI and outcomes of untreated patients with mild or improving ischemic stroke[J].Neurology,2006,67(6):980-984.

[11]Rothwell PM,Giles MF,Chandratheva A,et al.Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (Express study):a prospective population-based sequential comparison[J].Lancet,2007,370(9596):1432-1442.

[12]Kang DW,Latour LL,Chalela JA,et al.Earlyischemic lesion recurrence within a week after acute ischemic stroke[J].Ann Neurol,2003,54(1):66-74.

[13]Kang DW,Chu K,Ko SB,et al.Lesion patterns and mechanism of ischemia in internal carotid artery disease:a diffusion-weighted imaging study[J].Arch Neurol,2002,59(10):1577-1582.

[14]Valton L,Larrue V,Le TA,et al.Microembolic signals and risk of early recurrence in patients with stroke or transient ischemic attack[J].Stroke,1998,29(10):2125-2128.

[15]Weimar C,Mieck T,Buchthal J,et al.Neurologic worsening during the acute phase of ischemic stroke[J].Arch Neurol,2005,62(3):393-397.

[16]Alexandrov AV,Grotta JC.Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].Neurology,2002,59(6):862-867.

[17]Berrouschot J,Sterker M,Bettin S,et al.Mortality of space-occupying ('malignant') middle cerebral artery infarction under conservative intensive care[J].Intensive Care Med,1998,24(6):620-623.

[18]Oppenheim C,Samson Y,Manai R,et al.Prediction of malignant middle cerebral artery infarction by diffusion-weighted imaging[J].Stroke,2000,31(9):2175-2181.

[19]Furlan A,Higashida R,Wechsler L,et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke[J].The PROACT II study:a randomized controlled trial.Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.JAMA,1999,282(21):2003-2011.

[20]Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.TheNational Institute of Neurological Disordersand Stroke rt-PA Stroke Study Group[J].N Engl J Med,1994,333(24):51-52.

[21]Smith WS,Sung G,Starkman S,et al.Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke:results of the MERCI trial[J].Stroke,2005,36(7):1432-1438.

[22]Berger C,Fiorelli M,Steiner T,et al.Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue - Asymptomatic or symptomatic?[J].Stroke,2001,32(6):1330-1335.

[23]Larrue V,Von Kummer R,Del Zoppo G,et al.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J].Potential contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study.Stroke,1997,28(5):957-960.

[24]Saver JL.Hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke - The clinically relevant number needed to harm[J].Stroke,2007,38(8):2279-2283.

[25]Rubiera M,Alvarez-Sabín J,Ribo M,et al.Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute ischemic stroke[J].Stroke,2005,36(7):1452-1456.

[26]Bogousslavsky J,Martin R,Regli F,et al.Persistent worsening of stroke sequelae after delayed seizures[J].Arch Neurol,1992,49(4):385-388.

[27]Vespa PM,O'phelan K,Shah M,et al.Acute seizures after intracerebral hemorrhage - A factor in progressive midline shift and outcome[J].Neurology,2003,60(9):1441-1446.

[28]Birschel P,Ellul J,Barer D,et al.Progressing stroke:Towards an internationally agreed definition[J].Cerebrovascular Diseases,2004,17(2/3):242-252.

[29]Castillo J.Deteriorating stroke:Diagnostic criteria,predictors,mechanisms and treatment[J].Cerebrovascular Diseases,1999,9(3):1-8.

[30]Barber M,Wright F,Stott DJ,et al.Predictors of early neurological deterioration after ischaemic stroke:a case-control study[J].Gerontology,2004,50(2):102-109.

[31]Degraba TJ,Hallenbeck JM,Pettigrew KD,et al.Progression in acute stroke:value of the initial NIH stroke scale score on patient stratification in future trials[J].Stroke,1999,30(6):1208-1212.

[32]Ybhatia K,Mohanty S,Tripathi BK,et al.Predictors of early neurological deterioration in patients with acute ischaemic stroke with special reference to blood urea Nitrogen(BUN)/creatinine ratio&urine specific gravity[J].Indian J Med Res,2015,141(3):299-307.

[33]Castillo J,D valos A,Noya M.Aggravation of acute ischemic stroke by hyperthermia is related to an excitotoxic mechanism[J].Cerebrovasc Dis,1999,9(1):22-27.

[34]Lin LC,Yang JT,Weng HH,et al.Predictors of early clinical deterioration after acute ischemic stroke[J].American Journal of Emergency Medicine,2011,29(6):577-581.

[35]Lin LC,Fann WC,Chou MH,et al.Urine specific gravity as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke[J].Med Hypotheses,2011,77(1):11-14.

[36]Kumari R,Willing LB,Patel SD,et al.Increased cerebral matrix metalloprotease-9 activity is associated with compromised recovery in the diabetic db/db mouse following a stroke[J].J Neurochem,2011,119(5):1029-1040.

[37]Tanaka R,Ueno Y,Miyamoto N,et al.Impact of diabetes and prediabetes on the short-term prognosis in patients with acute ischemic stroke[J].J Neurol Sci,2013,332(1/2):45-50.

[38]張瑞萍,黃超平,尹亞東.糖尿病史及入院血糖水平與缺血性進展型卒中關系的研究[J].中國現代醫生,2013,51(24):159-160.

[39]Tataru MC,Sehuhe H,Yon EA,et al.Plasma fibrinogenin relation to the severity of arteriosclerosis in patients with stable angina pectorisafter myocardial infarction[J].Coron Artery Dis,2001,12(3):157-165.

[40]Danesh J,Lewington S,Thompson SG,et al.Plasma fibrinogen level and the risk of major cardlovascular diseases and nonvascular mortality:an individual participant meta-analysis[J].JAMA,2005,294(14):1799-1809.

[41]Sun W,Liu W,Zhang Z,et al.Asymmetrical cortical vessel sign on susceptibility-weighted imaging:a novel imaging marker for early neurological deterioration and unfavorable prognosis[J].European Journal of Neurology,2014,21(11):1411-1418.

[42]Kim JT,Yoon GJ,Nam TS,et al.Internal border Zone lesions as a predictor of early neurological deterioration in minor stroke patients with severe arterial Steno-Occlusion[J].Journal of Neuroimaging,2011,21(2):173-176.

[43]Yong SW,Bang OY,Lee PH,et al.Internal and cortical border-zone infarction-Clinical and diffusion-weighted imaging features[J].Stroke,2006,37(3):841-846.

(2016-04-15收稿 2016-05-07修回)

430060 武漢大學人民醫院神經內科[王晴 (武漢大學2008級臨床八年制本博連讀) 盧祖能(通信作者)]

R743.3

A

1007-0478(2017)01-0080-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0024