妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體陽性狀態(tài)對妊娠結(jié)局的影響

楊秀萍，舒立波，徐紅波

妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體陽性狀態(tài)對妊娠結(jié)局的影響

楊秀萍，舒立波，徐紅波

目的探討甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性對妊娠結(jié)局的不良影響。方法選取妊娠早期（妊娠13+6周以前）在寧波地區(qū)婦幼保健門診初次產(chǎn)檢并建冊的單胎孕婦。排除甲狀腺相關(guān)疾病后，檢測促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。對TSH≥0.1 mIU/L的孕婦再進(jìn)行隨訪收集妊娠結(jié)局情況，并根據(jù)TSH和TPOAb的檢測結(jié)果進(jìn)行分組對比分析。結(jié)果甲減孕婦TPOAb陽性組發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著高于陰性組（均＜0.05）。甲狀腺功能正常的孕婦中TPOAb陽性組的發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著高于陰性組（＜0.05）。TPOAb陽性組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（＜0.05）。結(jié)論TPOAb陽性能增加妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，提示有必要在孕早期進(jìn)行TPOAb篩查以利于及早采取措施降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

妊娠期；甲狀腺過氧化物酶抗體；不良妊娠結(jié)局

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年10月至2015年6月在寧波地區(qū)六個縣市區(qū)（海曙區(qū)、江東區(qū)、江北區(qū)、鄞州區(qū)、慈溪市及寧海縣）婦幼保健門診進(jìn)行初次產(chǎn)檢建冊的孕早期（妊娠13+6周以前）孕婦7 842名，均為單胎妊娠，年齡20～40歲，平均年齡（27.6±3.4）歲。所有孕婦在孕前均無甲狀腺疾病的家族史及既往疾病史，觸診無甲狀腺腫大，無服用影響甲狀腺功能的藥物史，無地方性甲狀腺腫大地區(qū)久居史，均無自身免疫性疾病病史及免疫調(diào)節(jié)劑使用史。對所有選擇進(jìn)入研究的孕婦進(jìn)行宣教，征得孕婦同意后進(jìn)行TSH、FT4和TPOAb的檢測，選擇TSH≥0.1 mIU/L的孕婦，同時隨訪至分娩，共7 842例。其中甲狀腺功能減退（甲減，包括亞臨床甲減）孕婦698例（TSH＞2.5mIU/L，甲減組），其中TPOAb陽性162例，陰性536例；甲狀腺功能正常的孕婦7 144例（0.1≤TSH＜2.5 mIU/L，正常組），其中TPOAb陽性737例，陰性6 407例。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及檢測方法上午（7：00～10：00）空腹采取靜脈血2 ml于黃色促凝管內(nèi)，3000 r/min離心3～5 min，分離血清，所有標(biāo)本均當(dāng)天進(jìn)行檢測。使用羅氏公司（型號1602）全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照說明書操作，所有結(jié)果均在當(dāng)天質(zhì)控良好的前提下發(fā)出，質(zhì)控品選擇羅氏公司提供的高、低值兩個水平質(zhì)控血清。

1.2.2 3項(xiàng)指標(biāo)的正常參考值FT4的參考值為：0.58～1.64 ng/dl；TPOAb正常標(biāo)準(zhǔn)依照試劑說明書的范圍（0～34.0 IU/ml）；甲狀腺功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年7月美國甲狀腺學(xué)會（ATA）頒布的《妊娠和產(chǎn)后期間甲狀腺疾病診治指南》[1]中提出妊娠早期TSH為0.1～2.5 mIU/L。妊娠期甲狀腺功能減低的診斷為TSH＞2.5 mIU/L，不管FT4指標(biāo)情況。

1.2.3 治療方法甲減組根據(jù)甲狀腺功能減低程度和TSH升高情況決定用藥量，一般口服左甲狀腺素鈉片25～100 g/d，初始每2周復(fù)查TSH及FT4，并根據(jù)TSH及FT4結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素鈉片用量，待甲狀腺功能正常后，繼續(xù)口服左甲狀腺素鈉片，每4～6周復(fù)查甲狀腺功能，并根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整用藥量。

1.2.4 孕期監(jiān)測方法孕期規(guī)定期產(chǎn)科檢查，妊娠28周前每4周1次，孕28周起每2周1次，孕36周起每周1次。妊娠過程中詳細(xì)記錄孕婦及胎兒各種并發(fā)癥及合并癥，并給予相應(yīng)處理。如有異常情況適當(dāng)增加產(chǎn)科檢查次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用檢驗(yàn)；率的比較采用分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲減組妊娠結(jié)局分析甲減孕婦TPOAb陽性組發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（=3.913、6.055、4.191、6.413，均＜0.05）。見表1。

2.2 甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局分析

甲狀腺功能正常的孕婦中TPOAb陽性組的發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（=5.841、5.612、17.047、5.454均＜0.05）。見表2。

2.3 TPOAb陽性及陰性組妊娠結(jié)局分析TPOAb陽性組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于陰性組（=11.889、11.839、24.366、7.314，均＜0.05）。見表3。

3 討論

3.1 TPOAb陽性的發(fā)生率甲狀腺自身抗體主要包括TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）等，是診斷自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的主要免疫指標(biāo)。其中TPOAb陽性是診斷橋本甲狀腺炎的重要指標(biāo)，同時也是診斷Graves病的輔助指標(biāo)，尤其對于TRAb陰性的患者，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退癥的危險(xiǎn)因素。Abbassi-Ghanavatim等[2]報(bào)道妊娠期婦女TPOAb陽性（TPOAb＞50 IU/ml）率為10%，國內(nèi)研究顯示妊娠前半期TPOAb陽性（TPOAb＞50 IU/ml）率為9.17%[3]。本次調(diào)查顯示妊娠早期TPOAb陽性（TPOAb＞34 IU/ml）率為19.47%，稍高于上面2個研究；TPOAb陽性率除與各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用檢測方法不同以及正常界定值差異有關(guān)外，還與種族、性別及年齡構(gòu)成等因素有關(guān)。2012年我國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南中推薦各實(shí)驗(yàn)室要建立自己的正常參考值。

3.2 孕婦TPOAb陽性與流產(chǎn)、死胎TPOAb陽性與流產(chǎn)的關(guān)系最早見于1990年Stagnaro-Green研究組的報(bào)道，之后許多國內(nèi)、外學(xué)者相繼做了一系列相關(guān)研究。Thangaratinam等[4]進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析，包括19項(xiàng)隊(duì)列研究、12項(xiàng)病例對照研究，其中12 126名妊娠婦女甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)有關(guān)，12 566名妊娠婦女與早產(chǎn)有關(guān)，分析發(fā)現(xiàn)：甲狀腺自身抗體和妊娠失敗呈正相關(guān)隊(duì)列研究優(yōu)勢比（）為3.9，95%：2.48～6.12，＜0.05；病例對照研究為1.8，95%：1.25～2.60，＜0.05。TPOAb陽性導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制可能有：（1）妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺的微嵌合狀態(tài)可能導(dǎo)致抗甲狀腺抗體對胎盤反應(yīng)性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[5]；（2）抗體直接損害胎盤[6]；（3）盡管甲狀腺功能正常，但TPOAb陽性人群仍有輕微的甲狀腺激素不足，尤其在妊娠時對甲狀腺激素需求增加，這種甲狀腺激素的輕微儲備不足可導(dǎo)致流產(chǎn)。本研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶抗體陽性組中不論甲狀腺功能是否正常，其發(fā)生流產(chǎn)及死胎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，發(fā)生率高于陰性組，有明顯差異。

表1 甲減組妊娠結(jié)局分析例（%）

表2 甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局分析例（%）

表3 TPOAb陽性及陰性組妊娠結(jié)局分析例（%）

3.3 孕婦TPOAb陽性與早產(chǎn)、足月小樣兒甲狀腺過氧化物酶的本質(zhì)是一種糖蛋白，在甲狀腺激素合成中具有氧化、碘化以及耦聯(lián)的作用。甲狀腺過氧化物酶抗體與酶本身結(jié)合后可使酶的活性降低甚至失活并啟動補(bǔ)體效應(yīng)，最終破壞甲狀腺腺體細(xì)胞導(dǎo)致甲狀腺功能的減退。同時TPOAb陽性可以直接或者間接通過影響胎盤的功能而發(fā)生對胎兒的損傷。徐艷紅等[7]通過對妊娠婦女進(jìn)行甲狀腺自身抗體篩查并跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，妊娠期間婦女早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲滯等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率相比，抗體陽性組的比率明顯高于陰性對照組。本研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶抗體陽性組中不論甲狀腺功能是否正常，陽性組發(fā)生流早及足月小樣兒的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)均高于陰性組（均＜0.05）。

本研究結(jié)果顯示，在甲狀腺功能正常的妊娠婦女中，如果檢測出甲狀腺甲狀腺過氧化物酶抗體陽性，其最終發(fā)生不良妊娠結(jié)局如自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和足月小樣兒發(fā)生率明顯增加；因此，有必要在孕早期進(jìn)行篩查檢測，早期診斷并及時孕期給予相應(yīng)的干預(yù)[8]。通過及時干預(yù)措施可有效降低甲狀腺自身免疫異常孕婦妊娠不良結(jié)局的發(fā)生概率。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.031

R714.256

A

1671-0800(2016)12-1603-02近年，妊娠合并甲狀腺疾病成為國內(nèi)臨床研究的熱點(diǎn)，妊娠期甲狀腺功能異常特別是甲狀腺功能減退癥對妊娠婦女和胎兒均可造成危害。越來越多的研究顯示，妊娠期甲狀腺自身抗體陽性也與妊娠不良結(jié)局及其后代發(fā)育不良有關(guān)。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）因其靈敏性和準(zhǔn)確性高成為妊娠期甲狀腺自身抗體篩選的主要指標(biāo)。鑒于此，寧波的6個縣市區(qū)全面開展早孕建冊時進(jìn)行促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和TPOAb的檢測，并追蹤隨訪至分娩，現(xiàn)在進(jìn)行總結(jié)分析。

2016-06-12

（本文編輯：姜曉慶）

315012寧波，寧波市婦女兒童醫(yī)院

舒立波，Email：nbshulibo@163.com