結外NK/T細胞淋巴瘤的診斷和分層治療策略

韋菊英，周暉，陳小會，錢文斌

·專家論壇·

結外NK/T細胞淋巴瘤的診斷和分層治療策略

韋菊英，周暉，陳小會，錢文斌

結外NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）鼻型屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種少見的特殊類型，占NHL的3.6%～14.9%。ENKTL來源于NK細胞或NK樣T細胞，好發于中青年，男女比例2∶1～4∶1，中位發病年齡為43.1歲。在亞洲包括中國，ENKTL較多見，占外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的22%左右。系統性ENKTL惡性程度高且侵襲性強，預后較差。ENKTL治療策略根據疾病不同階段而定。本文就近年來對ENKTL診治方面的進展進行簡要綜述。

1 ENKTL的診斷

ENKTL多發生于鼻部，其次為咽、扁桃體，鼻外部位常發生于皮膚、胃腸道等，骨髓和中樞神經系統罕見，很少累及淋巴結。局部腫脹、糜爛、壞死等浸潤癥狀明顯。我國大樣本病例分析顯示，ENKTL確診時59.2%患者伴有B癥狀，62%處于III～IV期。ENKTL的絕大部分起源于NK細胞，少數起源于T細胞，幾乎所有病例與EBV病毒感染相關。其病理形態學具有以血管為中心的多形性淋巴細胞浸潤，瘤細胞浸潤破壞血管繼而引起壞死等特點。免疫表型主要為腫瘤細胞膜表達CD56等NK細胞相關抗原，CD2、胞質CD3、CD8和CD45RO等T細胞相關抗原以及Granzyme B、TIA-1和Perforin等細胞毒性顆粒相關蛋白；同時原位雜交大部分EBER陽性。而少部分CD2、胞質CD3、GranzymeB、TIA-1、Perforin和EBER陽性，TCR受體重排陽性而CD56陰性者，為來源于T細胞的ENKTL。

2 ENKTL的預后因素

國際預后指數（IPI）是彌漫型大B細胞淋巴瘤的良好預測指數。但在67例ENKTL患者的回顧性研究中，無論治療模式如何（放射治療、CHOP或CHOP-like方案），低危（IPI0～1）患者的10年期總生存（OS）都明顯好于中高危患者（IPI＞2，52%9%），提示IPI評分系統不太適合ENKTL。Lee等回顧性研究262例患者，提出4種預后因素（B癥狀、疾病分期、LDH和局部淋巴結受累）。依據危險因素的數量，ENKTL被分為低危（0）、低中危（1）、中高危（2）和高危組（3～4），其5年OS率分別為81%、64%、34%和7%。并提出ENKTL的風險因素包括：年齡＞60歲，B癥狀，ECOG體能狀態評分（PS）＞2，LDH升高，區域性淋巴結受累，腫瘤局部入侵（LTI）（骨或皮膚），高Ki-67染色的組織學證據，EBVDNA滴度＞6.1×107拷貝/ml。與IPI相比，KPI能夠更好地區分不同危險度的患者，并具有更合理、均勻的患者分布。林彤瑜等建立了一個新的預后模型，獨立預后因子包括總蛋白（TP）＜60 g/L，空腹血糖＞100 mg/dl。Kwong等認為應將PET/CT和EBV DNA也納入危險預后因子來更好的篩選出低危和高危患者。

3 ENKTL的治療策略

3.2 局部早期鼻腔外淋巴瘤的治療鼻外ENKTL予CHOP或放療預后都較差。Lee等給予13例皮膚、軟組織、消化道ENKTL患者CHOP聯合放療的三明治法，ORR為69%，CR為54%，但CR持續時間很短，57%患者復發和死亡，3年OS為50%。Kwong等給予11例鼻外的淋巴瘤患者接受SMILE方案化療，ORR為72.7%，CR為54.5%。由于一般的檢查不能完全明確鼻腔是否受累，鼻外ENKTL患者在治療前完善PET-CT檢查以明確疾病累及部位，并予以全身化療及相關區域放射治療是必要的。

3.3 晚期和復發/難治性ENKTL的治療

3.3.1 L-ASP為基礎的化療方案相對于早期患者，晚期患者預后差；以往含蒽環類方案的常規化療CR率為14%～45%，5年OS率僅7%～31%。由于大多數NK/T細胞表達多藥耐藥性蛋白，如P-糖蛋白，而蒽環類藥物耐藥性可能與P-糖蛋白表達有關，因此含蒽環類藥物方案療效欠佳。近年來，含LASP方案顯示出了很好的療效。L-ASP聯合CHOP方案序貫放療治療新診斷的進展期ENKTL獲得CR 50%，2年PFS50%，2年OS50%。首創的SMILE方案治療復發難治的ENKTL，ORR為70%～79%，CR為45%～66%，1年OS為50%～55%，但有60%～92%患者出現了3度及以上粒細胞減少和感染，并有早期治療相關死亡。因此SMILE方案療效雖佳但不良反應嚴重，感染和死亡的風險較大，適合年輕或體能評分好的患者。法國GELA和GOELAMS研究組報道AspaMetDex（L-ASP、甲氨蝶呤和地塞米松）治療19例復發/難治性ENKTL患者，ORR率78%，CR率達到61%，1年的OS為47%；共42%的患者發生3/4級中性粒細胞減少，無治療相關死亡病例。盡管SMILE和AspaMetDex方案取得了良好的效果，多達近半數的進展期ENKTL患者對此仍無反應，研究者積極尋找更有效和更安全的方案。Ji等報道使用吉西他濱代替甲氨蝶呤治療ENKTL晚期患者，組成新的GLIDE化療方案（包含L-ASP、吉西他濱、依托泊苷、異環磷酰胺、地塞米松），獲得達到57%的CR率，3年OS為56%，但2例死于粒缺伴發熱。

3.3.2 PEG-ASP為基礎的化療方案L-ASP使用過程中易發生過敏，不良反應較多。聚乙二醇門冬酰胺酶（PEG-ASP）的療效與常規L-ASP療效相似，但不良反應降低，特別是過敏反應等明顯減輕。張銘志及張磊等分別報道DDGP（吉西他濱、PEGASP、順鉑和地塞米松）治療復發難治的ENKTL，獲得53%～60%的CR率，ORR為88%～91.3%，1年和2年OS為82%和87.1%，其中一半的患者出現3/4級的粒細胞減少。黃慧強等報告了P-GEMOX方案治療117例新診斷Ⅲ/Ⅳ期和復發難治患者，有效率88%，CR率59%，3年OS和PFS分別為73%和58%，無治療相關死亡病例。

3.3.3 造血干細胞移植由于ENKTL侵襲性強，惡性度高，常規治療療效不佳，發病時較少伴有骨髓侵犯，自體造血干細胞移植（AHSCT）一直受到人們的關注。一項多中心研究顯示，患者在CHOP或CHOP樣化療后伴或不伴放療獲得CR后行AHSCT治療，5年OS達87%；而未行移植的歷史數據僅為68%。但未獲CR者行AHSCT，5年OS僅29%，與化療者療效相似。Lee等治療47例高危患者，在緩解期移植后獲得更好的生存，HSCT和non-HSCT的5年 OS分別為87.3%67.8%0.027；另幾項研究也得到同樣的結論。與AHSCT相比，異基因造血干細胞移植的優勢在于可能存在移植物抗腫瘤效應。Murashige等回顧性分析了28例NK細胞腫瘤（其中ENKTL患者22例）接受異基因干細胞移植，12例化療敏感，16例不敏感；分別有12例和8例出現II～IV度急性和慢性移植物抗宿主病；CR率40%，2年PFS和OS分別為34%和40%（中位隨訪34個月），治療相關病死率29%。Tse等研究顯示，18例ENKTL患者接受異基因造血干細胞移植，5年OS為57%，5年無事件生存為51%，治療相關病死率22%。因此，最新NCCN指南中，積極推薦化療敏感復發患者接受AHSCT鞏固治療，并在有合適供者的條件下，推薦異基因造血干細胞移植。

總之，盡管ENKTL侵襲性強，預后不佳，迄今仍未有標準的治療方法。以L-ASP為基礎的聯合化療使得ENKTL的療效有了比較明顯的提高。對于早期局部的ENKTL，采用局部放療為主聯合化療效果較好，晚期患者以全身化療為主。AHSCT鞏固治療有助改善高危的初治患者及對化療敏感的復發患者遠期生存，而靶向治療如組蛋白去乙酰化酶抑制劑和其他新療法值得進一步探索。由于ENKTL在西方國家發生率低，國際上缺乏隨機對照臨床研究。我國的發病率相對較高，更有條件開展臨床隨機對照研究，應積極開展此類研究，提高臨床診治水平。(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.001

R733.4

C

1671-0800(2016)12-1549-03

2016-11-23

（本文編輯：孫海兒）

國家自然科學基金（81670178）；杭州市科技局項目（20140633B08）

310003杭州，浙江大學醫學院附屬第一醫院（韋菊英、錢文斌）；杭州市第二人民醫院（周暉、陳小會）

錢文斌，男，醫學博士，博士生導師，教授，主任醫師。浙江省血液腫瘤診治重點實驗室副主任、國家中醫藥管理局中藥藥理（血液病）三級實驗室主任。兼任中華醫學會血液學會感染學組成員；浙江省醫學會血液學分會常務委員、侯任主任委員；浙江省醫師協會血液醫師分會常務委員、副會長，總干事；浙江省血液質量管理委員會委員；浙江省中西醫結合學會血液分會副主任委員；浙江省抗癌協會血液淋巴專業委員會委員；浙江省免疫學會血液免疫分會委員。Email:qianwenb@hotmail.com