基于分布滯后非線性模型的歸因風險評估方法及應用*

寧波市疾病預防控制中心（315010） 谷少華 賀天鋒陸蓓蓓 徐倩倩 梅秋紅 張思恒

基于分布滯后非線性模型的歸因風險評估方法及應用*

寧波市疾病預防控制中心（315010） 谷少華 賀天鋒△陸蓓蓓 徐倩倩 梅秋紅 張思恒

目的介紹基于分布滯后非線性模型的歸因風險評估方法，并運用該方法評估寧波市氣溫暴露造成人群死亡的歸因風險。方法分布滯后非線性模型通過交叉基函數實現同時描述因變量在自變量維度與滯后維度的分布，使其能夠同時評估出暴露因素的滯后效應和非線性效應。收集寧波市2009－2014年人群死亡和氣象資料，利用時間序列分析結合分布滯后非線性模型，評估氣溫造成人群死亡的歸因死亡人數和人群歸因分值。結果寧波市2009－2014年日均氣溫與總死亡的累積暴露－反應關系曲線近似呈L型，26℃為最適宜溫度。歸因于氣溫暴露造成的死亡人數為29037例（95%CI：19181～38074），占總死亡的13．39%（95%CI：9．19%～17．49%）。低溫的歸因風險大于高溫，歸因死亡人數分別為27088例和1977例，歸因分值分別為12．49%和0．91%。結論無論高溫或低溫均與人群死亡增加相關，低溫的歸因風險更大。

歸因風險 分布滯后非線性模型 氣溫 死亡

隨著極端天氣和空氣污染事件不斷增多，研究者越來越關注氣溫或大氣顆粒物等環境暴露因子對人群健康的影響，其中開展環境因素的歸因風險評估是流行病學研究中的重要環節。根據暴露因素與健康結局的關聯程度，結合暴露人群數量和暴露水平，能夠評估出暴露因素造成的人群歸因風險，這個指標比以往研究中采用的相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）更能反映出整體疾病負擔［1］。但是，由于氣溫或大氣顆粒物與健康結局的暴露－反應關系往往呈非線性關系，同時效應又存在滯后性和持續性，這些特征對準確評估歸因風險提出了挑戰［2－3］。Gasparrini等基于分布滯后非線性模型提出了新的歸因風險評估方法，能夠同時擬合暴露－反應關系的非線性效應和滯后效應，為開展環境因素的歸因風險評估提出了新的思路［4－5］。本研究將對此方法的基本理論進行介紹，并運用此方法開展寧波市氣溫對人群死亡影響的歸因風險評估。

原理與方法

1．歸因風險計算方法

歸因風險的基礎指標是人群歸因分值（attribute fraction，AF），表示如果人群不再暴露于某風險因子，相應健康結局減少的數量占該健康結局的比例［6］。如果已知健康結局的總數和人群歸因分值，則可計算出歸因人數（attribute numbers，AN），這些指標同樣可理解為對風險因子采取干預措施后可以達到的效果。對于最簡單的二分類暴露模式（暴露或非暴露），效應指標可用相對危險度（RR）表示，人群歸因分值基本計算公式如下［1，6］：

其中Pe表示人群暴露于待研究因素的比例，對于全人群暴露（如空氣污染或氣溫）的風險評價，可認為Pe為1。公式簡化為［1，5］：

βx為暴露因素x的回歸系數。

由于人群暴露于某風險因子通常是一個持續的過程，評估時可以將暴露分為不同的水平，分別計算相對于基線暴露水平時人群的風險，然后進行風險累加。則公式修正為［5－6］：

RRi為和基線水平相比，各暴露水平下的相對危險度；βxi為暴露水平為i時的效應參數，當暴露－反應關系為線性時，可表示為回歸系數（β）和暴露水平（xi）的乘積。

2．分布滯后非線性模型（distributed lag non-linear model，DLNM）

由于人群健康不僅受到當天環境因素的影響，還可能與幾天前的暴露水平有關，為了評估這種滯后效應，Zanobetti［3］和Armstrong［2］等人開始將分布滯后模型運用于空氣污染或氣溫等環境因素短期效應研究中。在以往研究基礎上，Gasparrini等［4，7］利用交叉基（cross-basis）函數闡述了分布滯后非線性模型的理論，本文將對此模型進行簡要介紹。

模型的基本結構如下：

g為鏈接函數族；Y為結局變量；xi為自變量；fj為自變量xi的各種基函數，如線性閾值函數或樣條函數等；μk為其他混雜因素；βj和γk為方程中相應的參數。

如果自變量和因變量的暴露－反應關系用函數f（x）表示，滯后－反應關系用w（l）表示，將兩個函數合并即可得到雙維度的暴露－滯后－反應關系函數f·w（x，l），計算過程中f·w（x，l）可以簡化表達為βxt，l。因此，自變量不同滯后時間的累積風險s（xt；η）計算公式如下：

η為方程中相應的參數，L為最大滯后時間。

分布滯后非線性模型通過交叉基函數給暴露－反應關系添加滯后維度，實現同時描述因變量在自變量維度與滯后維度的分布，使其能夠同時評估出暴露因素的滯后效應和非線性效應。此外，通過累積效應的計算能夠發現效應最低時的暴露水平，稱最適宜暴露水平，可以作為歸因風險評估的基線水平［5］。

3．基于DLNM的歸因風險計算方法

Gasparrini等［5］認為可以通過兩種方式計算滯后效應，第一種是“從后往前看”，認為第t天的風險是前一段時間（t－l0，…，t－L）暴露效應的累加，可稱為“后向視角（backward perspective）”；第二種是“從前往后看”，認為第t天的暴露造成了未來一段時間（t+l0，…，t+L）的風險，稱為“前向視角（forward perspective）”。結合分布滯后非線性模型的原理，歸因分值和歸因人數的計算公式修改如下［5］：

后向視角：

前向視角：

L為暴露因素的最長滯后時間；nt為第t日的人群某健康結局發生總數。

“后向視角”是研究中常用的對滯后效應的解釋［2，4］，但是其計算過程較為復雜。“前向視角”的原理和計算均較為簡單，但是由于在計算歸因人數時，nt采用了滯后期間總健康結局人數的平均值，因此可能會低估實際的風險大小［5］。實例分析中將主要報告“后向視角”的計算結果，同時比較兩種計算方法的差異。

應 用

寧波市2009年1月1日至2014年12月31日人群逐日死亡數據來源于寧波市疾病預防控制中心，同期的氣象資料來源于寧波市氣象局。利用Excel 2013軟件進行數據整理，變量包括逐日的人群總死亡數（death）、日均氣溫（temp）、日均相對濕度（rh）、日均氣壓（press）、日期（date）、時間變量（time）、星期幾（dow）等，資料保存名稱為“NBdeath2009－2014．csv”，數據整理格式見表1。

表1 寧波市2009－2014年數據整理情況（前10條記錄）

利用R軟件（3．1．1版本）中的“dlnm”程序包評估氣溫對總死亡的歸因風險，首先通過分布滯后非線性模型計算出氣溫與死亡的暴露－滯后－反應關系，再根據累積效應最小判斷出最適宜氣溫作為基線評估水平，結合寧波市的總死亡人數和溫度分布范圍，最終評估出氣溫造成的人群歸因分值和歸因總死亡人數［5，8］。基本模型選擇廣義線性模型，通過時間變量（time＝1，2，3，…，2191）控制死亡人數的長期變化趨勢和季節趨勢，并控制了相對濕度、氣壓、星期幾效應等混雜因素的影響。根據以往文獻，選擇日均氣溫作為氣溫的代表指標，基函數選用自然三次樣條函數（nature cubic spline），最長滯后時間為14天，時間變量的自由度7/年，交叉基函數中的自由度利用赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）確定［4－5，8］。主要編程代碼如下：

研究發現寧波市2009－2014年日均氣溫和總死亡的關聯有統計學意義（P＜0．05），累積暴露－反應關系曲線近似呈L型，26℃為最適宜溫度，約在全年氣溫的第78百分位。高溫的效應出現早，持續時間短，滯后時間約為0～2天；低溫的效應出現晚，持續時間長，滯后時間約為2～10天。以最適宜溫度作為參考，氣溫第1百分位和第99百分位累積0～14天的相對危險度分別為1．51（95%CI：1．32～1．72）和1．15（95%CI：1．06～1．25），低溫的效應大于高溫，見圖1。

圖1 日均氣溫與總死亡的暴露－反應關系

采用“后向視角”評估方法，日均氣溫26℃作為基線暴露水平，累積滯后0～14天時，寧波市2009－2014年歸因于氣溫暴露造成的死亡人數為29037例（95%CI：19181～38074），占總死亡的13．39%（95%CI：9．19%～17．49%）；高溫和低溫的歸因總死亡人數分別為1977例和27088例，歸因分值分別為0．91%和12．49%。如圖2所示，當只分析高溫與總死亡的關系時，“前向視角”計算的歸因死亡人數隨氣溫波動而波動，且均大于或等于零；而“后向視角”的計算結果則比氣溫的變化較為滯后，數值波動更大，并出現小于零的情況。但是，兩種評估方法的最終歸因風險結果非常接近，“前向視角”的結果偏小，詳情見表2。

討 論

本研究發現無論高溫或低溫均與人群死亡增加相關，但是歸因于低溫效應的比例（12．49%）明顯大于高溫的作用（0．91%）。兩者效應的差異可能是由于影響機制不同，高溫能夠引起機體心率升高、血液粘度增加、水鹽代謝失調等改變，效應出現快且持續時間短；而低溫則主要引起血管收縮、血壓改變、炎癥反應等，效應持續時間較長，造成的影響可能也更大［8－9］。同時部分文獻也發現，隨著人們采取更多的適應措施，一些地區高溫的效應可能正在不斷降低，而低溫的效應則相對穩定［10－11］。氣候條件、經濟水平、人群特征、生活習慣等原因均有可能導致不同地區氣溫歸因風險差異，寧波市氣溫的人群歸因分值（13．39%）高于中國的其他城市（11．00%）［8］，這提示寧波市人群對氣溫可能更為敏感，當地政府需要對此投入更多的關注。

圖2 寧波市2009年6－9月高溫的歸因總死亡人數和氣溫分布趨勢

盡管氣溫的累積效應均為正值，但是“后向視角”評估出高溫造成的歸因風險出現了負值，這可能是由“收獲效應（harvest effect）”導致的。一次極端高溫短時間內會造成大量人群死亡，其中多為老年人、慢性病患者等脆弱人群，這些人群的死亡使得一段時間內整個人群中脆弱人群的比例降低，人群對氣溫變化的敏感程度也隨之降低，稱為“收獲效應”，這種現象也在以前的多次研究中被提到［5，8］。“前向視角”則無法觀測到這種現象，由于其可能低估風險大小，因此不適宜用于整體歸因風險評估。但是，“前向視角”的原理和計算方法簡單，容易評估出不同暴露范圍（如高溫或低溫）對健康影響的差異，因此比較適用于分段風險評估［5］。

表2 不同研究方法中的人群歸因分值（AF）和歸因總死亡人數（AN）及其95%置信區間

基于分布滯后非線性模型的歸因風險評估方法能夠同時考慮暴露因素的滯后效應和非線性效應，這種方法同樣可以應用于評估空氣污染或其他環境因素對健康的影響，還可推廣到任何探究預測變量與結局關系的時間序列研究［7］。通過疾病負擔評估能夠提高人們對暴露因素危害的認識，并為決策者進行健康效益分析，制定相應的防護策略提供理論依據。

［1］Steenland K，Armstrong B．An overview of methods for calculating the burden of disease due to specific risk factors．Epidemiology，2006，17（5）：512-519．

［2］Armstrong B．Models for the relationship between ambient temperature and daily mortality．Epidemiology，2006，17（6）：624-631．

［3］Zanobetti A，Wand MP，Schwartz J，et al．Generalized additive distributed lag models：quantifying mortality displacement．Biostatistics，2000，1（3）：279-292．

［4］Gasparrini A，Armstrong B，Kenward MG．Distributed lag non-linear models．Statistics in medicine，2010，29（21）：2224-2234．

［5］GasparriniA，Leone M．Attributable risk from distributed lagmodels．BMC medical research methodology，2014，14（1）：55．

［6］Baker D，Nieuwenhuijsen M J．Environmental Epidem iology：Study Methods and Application．Oxford University，2008．

［7］楊軍，歐春泉，丁研，等．分布滯后非線性模型．中國衛生統計，2012，29（5）：772-773．

［8］Gasparrini A，Guo Y，Hashizume M，et al．Mortality risk attributable to high and low ambient temperature：a multicountry observational study．Lancet，2015，386（9991）：369-375．

［9］Basu R．High ambient temperature and mortality：a review of epidem iologic studies from 2001 to 2008．Environmental health：a global access science source，2009，8（1）：40．

［10］Barnett AG．Temperature and cardiovascular deaths in the US elderly：changes over time．Epidem iology，2007，18（3）：369-372．

［11］Gasparrini A，Guo Y，Hashizume EM，et al．Temporal Variation in Heat-Mortality Associations：A Multicountry Study．Environmental health perspectives，2015，123（11）：1200-1207．

（責任編輯：鄧 妍）

M easures and App lication for Attributable Risk from Distributed Lag Non-linear M odel

Gu Shaohua，He Tianfeng，Lu Beibei，et al
（Ningbo Municipal Center for Disease Control and Prevention（315010），Ningbo）

ObjectiveTo introducemeasures of attributable risk from distributed lag non－linearmodel（DLNM），and to apply thesemethods for estimating themortality risk attributable to outdoor temperature in Ningbo city．MethodsDLNM is based on a cross-basis function that describes simultaneously the shape of the relationship along both the space of the predictor and the lag dimension of its occurrence，and could assess the potentially non-linear and lag effects．The daily data on mortality and meteorological factorswere collected from 2009 to 2014 in Ningbo city．A time series study using a DLNM was used to estimate the attributable number and fraction to the effectof temperature onmortality．ResultsThe overall cumulative exposure-response curve between temperature and mortality was L-shaped at lag 0～14 days，and the m inimum-mortality temperature was 26℃．In total，13．39%（95%CI：9．19%～17．49%）of totalmortality was attributable to outdoor temperature，while the attributable number was 29037（95%CI：19181－38074）．More attributable deaths were due to cold，w ith a fraction of 12．49%corresponding to 27088 deaths，compared w ith 0．91%and 1977 deaths for heat．ConclusionBoth heat and cold were associated w ith an increased risk of daily mortality，and mostmortality burden were caused by cold．

Attributable risk；Distributed lag non-linearmodel；Temperature；Mortality

寧波市科技局創新團隊項目（編號：2012B82018）；浙江省公益技術應用研究計劃（編號：2016C33194）；浙江省醫藥衛生科技計劃項目（編號：2014KYA202）

△通信作者：賀天鋒，E-mail：469345174＠qq．com