微粒與冠狀動脈疾病關系的研究進展

趙根來，趙林鳳

·前沿進展·

微粒與冠狀動脈疾病關系的研究進展

趙根來，趙林鳳

冠狀動脈疾病是全球范圍內導致人們死亡的主要疾病之一，近年來微粒(MP)在冠狀動脈疾病發生發展及風險預測中的作用越來越受到重視。MP是指許多不同類型細胞在激活或凋亡時通過質膜胞吐、出芽等方式而釋放的小膜泡，可存在于健康人和不同病理狀態患者血漿中。大量研究表明，MP在凝血、血栓形成、內皮功能紊亂、血管形成、炎癥、細胞間溝通、動脈粥樣硬化及斑塊易損性等方面扮演著重要角色，還與微血管阻塞、心力衰竭及心源性猝死等密切相關。本文主要綜述了MP與冠狀動脈疾病關系的研究進展。

冠狀動脈疾病；微粒；綜述

趙根來，趙林鳳.微粒與冠狀動脈疾病關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：1-3.[www.syxnf.net]

ZHAO G L，ZHAO L F.Progress on relationship between microparticles and coronary artery disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：1-4.

微粒(microparticles，MP)是不同類型細胞(如血小板、白細胞、紅細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及癌細胞)在激活或凋亡時通過質膜胞吐、出芽方式釋放出的直徑為0.1～1.0 μm的小膜泡，其內含有母體細胞的細胞黏附分子、生物活性磷脂、細胞質成分、多種抗原成分及蛋白質[1]。正常情況下，人體血液循環中存在少量MP[2]，且細胞持續釋放MP與血液循環中MP清除保持動態平衡；在病理狀態下(如心血管疾病、糖尿病及炎癥)，MP的釋放會明顯增加。目前，流式細胞儀是測定MP的常用儀器，采用組織因子依賴的凝血試驗或酶聯免疫吸附試驗及原子力顯微鏡測定MP者也有報道。較多研究表明，MP與心血管疾病的發生、發展有關，尤其是冠狀動脈疾病。本文主要綜述了MP的主要來源及其與冠狀動脈疾病關系的研究進展。

1 血小板微粒(platelet microparticles，PMP)

血細胞均能釋放MP，其中PMP最豐富。在生理狀態下，PMP占血液循環中MP總量的70%～90%[3]；但在病理狀態下(如心血管疾病、糖尿病及炎癥)，PMP水平會明顯升高。研究表明，PMP與凝血系統激活[4]、血栓形成[5-6]、炎癥[7]、細胞間信息傳遞[8]及腫瘤進展[5]等有關。也有研究表明，PMP可誘導血管生成和刺激缺血心肌再血管化[9]，故PMP在缺血性組織修復中扮演了重要角色。

2 白細胞微粒(leucocyte microparticles，LMP)

LMP來源于激活或凋亡的白細胞，健康人LMP占血液循環中MP總量的10%以內。LMP含有生物活性蛋白，可誘導白細胞活化、內皮細胞增殖、斑塊內新生血管形成、單核細胞黏附和遷移[10-11]。斑塊內的LMP含有多種基質金屬蛋白酶家族成員，其可導致斑塊不穩定；且LMP因暴露陰離子磷脂酰絲氨酸和組織因子而具有促凝活性[12-13]。以上證據表明，LMP作用于動脈粥樣斑塊發生、發展的各個階段。LEROYER等[12]學者在行頸動脈內膜切除術患者的斑塊提取物中發現，LMP是MP的主要亞群，且斑塊內MP水平高于血漿中，故斑塊內LMP可直接反映斑塊局部炎癥程度。SARLON-BARTOLI等[14]研究報道，血漿LMP水平與斑塊不穩定性有關，提示LMP可能是動脈粥樣硬化斑塊易損性的一個有前景的生物標志物。單核細胞微粒(monocytic microparticles，MMP)由激活或凋亡的單核細胞釋放，其在炎癥、內皮細胞功能激活和血液凝固過程中具有關鍵作用[15]。WANG等[16]研究表明，MMP可激活內皮細胞，其內含有的白介素1β(IL-1β)可增強炎性反應。HOYER等[17]研究顯示，MMP可促進ApoE基因敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成，增加血管壁中單核細胞及T淋巴細胞的積累，提示MMP和炎性細胞在動脈粥樣硬化過程中具有重要作用。除此之外，MMP可通過誘導內皮細胞氧化應激反應、上調組織因子和血管性血友病因子表達而引發血栓事件[18]；也可作為中介信使傳遞生物活性分子(如IL-1β和Caspase-1)至靶細胞，進而改變靶細胞功能[19-20]。LEROYER等[10]研究顯示，人頸動脈斑塊內的MP可表達CD40配體，其具有促進內皮細胞增殖和刺激血管生成的作用，是斑塊內新生血管與斑塊易損性的一個重要的決定性因素，而斑塊內MP主要由巨噬細胞釋放。YANG等[21]研究報道，淋巴細胞微粒通過促進氧化應激反應和負調控血管內皮生長因子而抑制血管生成。

3 內皮細胞微粒(endothelial microparticles，EMP)

EMP代表血漿中一個較小的MP群體，其主要與血管內皮功能障礙有關[22]，也與血管再生、凝血及炎癥[23]有關。HRISTOV等[24]研究報道，EMP可促進人內皮祖細胞的增殖、分化，而內皮祖細胞的增殖、分化是血管再生的重要環節，提示EMP對血管再生及組織修復具有促進作用。

4 MP與冠狀動脈疾病的關系

血液循環中的MP并不是由破裂斑塊釋放的[12]，動脈粥樣硬化斑塊中的MP主要由巨噬細胞、紅細胞及平滑肌細胞釋放，血液循環中的MP主要由血小板釋放。因此，血液循環中的MP可能反映血管或血液循環中細胞的損傷情況。多項研究表明，MP水平升高與冠狀動脈疾病的發生、發展有關，而血栓形成、血管內皮細胞損傷及血小板活化聚集均參與冠狀動脈疾病的發生、發展，具體如下。

4.1 MP與血栓形成 血液循環中的MP通過抑制血管內皮細胞一氧化氮的合成及釋放而降低血管內皮細胞的抗動脈粥樣硬化作用，而斑塊內MP通過增加內皮細胞表面細胞間黏附分子1的表達及斑塊內單核細胞的浸潤而促發局部炎癥，同時也可刺激斑塊內血管再生，導致斑塊由穩定轉向不穩定。此外，在斑塊破裂時斑塊內具有高度促凝活性的MP與血液循環中MP協同可增加血栓形成的發生風險[25]，但MP刺激血管再生在某種程度上具有一定代償作用。MIN等[26]研究顯示，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血液循環中基線MP水平高于冠狀動脈正常者，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)前罪犯血管內MP水平明顯高于外周動脈血，而經冠狀動脈內血栓抽吸聯合PCI后罪犯血管內MP快速降低，但PCI期間外周動脈血MP水平無明顯變化，提示局部升高的MP可能主要由罪犯血管內致血栓形成物質釋放所引起。PORTO等[27]分析了78例行急診PCI的STEMI患者血液循環中及罪犯血管內PMP和EMP水平及MP與微血管阻塞的關系，結果顯示，冠狀動脈內PMP及EMP水平高于主動脈內，表明在冠狀動脈局部產生了MP；同時研究還發現，血液循環中PMP及冠狀動脈內MP(PMP及EMP)與持續血栓形成有關，冠狀動脈內MP與微血管阻塞有關。最近，HARTOPO等[28]通過評估外周靜脈血PMP水平與心肌損傷程度的關系來判斷PMP是否與冠狀動脈內血栓形成及擴大有關，結果發現急性心肌梗死(AMI)患者血液循環中PMP水平高于不穩定型心絞痛患者，STEMI患者血液循環中PMP水平最高，且外周靜脈血PMP水平與心肌損傷程度呈正相關，提示外周靜脈血PMP水平升高與冠狀動脈內血栓形成及擴大有關。

4.2 MP與血管內皮細胞損傷及血小板活化 JUNG等[29]研究顯示，與其他梗死相關動脈相比，左前降支梗死的STEMI患者血漿EMP和PMP水平更高，血液循環中EMP及PMP水平與STEMI患者心肌缺血面積有關，與梗死面積無關，提示EMP及PMP可以反映心肌缺血時血管內皮細胞損傷和血小板活化的嚴重程度。

4.3 MP與細胞應激反應 AUGUSTINE等[30]學者通過研究MP對心臟壓力應激的反應發現，來自不同類型細胞(血小板、紅細胞與內皮細胞)的MP在多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢測即刻升高，隨后1 h從血液循環中快速清除，但這種動態反應在血管疾病患者中并不明顯，提示MP的釋放是清除細胞應激反應的一種保護機制，而這一機制在血管疾病患者中并不明顯。

4.4 MP與預后 BIASUCCI等[31]研究顯示，急性冠脈綜合征(ACS)患者血液循環中MP水平高于穩定型心絞痛患者，提示MP是高危患者心血管事件發生風險增加的標志物。FAILLE等[32]通過測定172例非ST段抬高型ACS患者的LMP發現，PCI前低水平LMP與患者支架置入術后早期(1個月內)心血管事件復發有關。BEREZIN等[33]對154例有缺血癥狀的中重度慢性心力衰竭患者進行為期3年的隨訪發現，血液循環中EMP可以獨立預測全因死亡率、慢性心力衰竭相關病死率及再住院率。最近，TIDE研究報道稱，與無惡性心律失常的STEMI患者相比，因急性冠狀動脈閉塞致心搏驟停患者的冠狀動脈內EMP水平明顯升高，提示冠狀動脈內EMP可能與心源性猝死有關，并提出了急性冠狀動脈閉塞的不同模式[34]。GIANNOPOULOS等[35]首次報道稱行急診PCI的STEMI患者紅細胞微粒明顯高于健康志愿者，并與不良臨床終點事件發生率呈正相關。

5 小結

總之，MP在冠狀動脈疾病的發生、發展及風險預測中扮演了重要角色，隨著臨床試驗研究的進展，MP對冠狀動脈疾病發生、發展及風險預測的更多作用及機制將會被發現，同時也為今后進一步探索針對MP的新治療模式提供了參考依據。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Relationship between Microparticles and Coronary Artery Disease

ZHAO Gen-lai，ZHAO Lin-feng.

Department of Cardiology，Ordos School of Clinical Medicine，Inner Mongolia Medical University， Ordos 017000，China

Coronary artery disease is one of worldwide leading causes of death，in recent years，researchers paid more and more attention to the role of microparticles(MPs)in the occurrence，development and risk prediction of coronary artery diseases.MPs belong to small membrane vesicles that released from many different types of cells by exocytosis or budding through cell membrane in response to cellular activation or apoptosis；MPs mainly exist in the plasma of healthy individuals and of patients with different pathological states.Many studies suggested that MPs play important roles in blood coagulation process，thrombosis，endothelial dysfunction，vascularization，inflammation，intercellular communication，atherosclerosis and plaque vulnerability，have close associations with microvascular obstruction，heart failure and sudden cardiac death.This paper mainly reviewed the progress on relationship between MPs and coronary artery disease.

Coronary artery disease；Microparticles；Review

017000內蒙古鄂爾多斯市，內蒙古醫科大學鄂爾多斯臨床醫學院心內科

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.001

2016-09-12；

2016-11-16)