成體干細(xì)胞作為藥物載體治療膠質(zhì)瘤的作用途徑研究進(jìn)展

劉曉智，姜忠敏

(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

·綜述·

成體干細(xì)胞作為藥物載體治療膠質(zhì)瘤的作用途徑研究進(jìn)展

劉曉智，姜忠敏

(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

成體干細(xì)胞主要包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞等。這些成體干細(xì)胞具有靶向跟蹤膠質(zhì)瘤生長的生物學(xué)特征。研究者借助成體干細(xì)胞的這一特性，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使其穩(wěn)定表達(dá)抑癌基因或特定腫瘤抑制因子，靶向追蹤遠(yuǎn)位侵襲的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。成體干細(xì)胞作為藥物載體治療膠質(zhì)瘤主要是通過分泌免疫因子及細(xì)胞毒性物質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)染微小RNA分子、條件培養(yǎng)液等途徑發(fā)揮作用。

干細(xì)胞；成體干細(xì)胞；膠質(zhì)瘤；藥物載體；免疫因子；細(xì)胞毒性藥物；細(xì)胞凋亡；微小RNA；細(xì)胞條件培養(yǎng)液

浸潤和侵襲是低級別膠質(zhì)瘤的重要生物學(xué)特征，也是膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因[1]。新近研究[2]發(fā)現(xiàn)，來源于成年人體內(nèi)的干細(xì)胞，除了具有修復(fù)損傷的功能，還能通過特定的受體和配體識別機(jī)制，靶向跟蹤腫瘤細(xì)胞。研究者利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將一些具有腫瘤殺傷或腫瘤生長抑制作用的基因轉(zhuǎn)染進(jìn)入這些成體干細(xì)胞，借助其靶向跟蹤膠質(zhì)瘤細(xì)胞的特征對浸潤和侵襲的膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行治療性試驗(yàn)研究，并取得了一系列研究成果。其中對成體干細(xì)胞作為藥物載體治療膠質(zhì)瘤的主要作用途徑研究成果較多，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 成體干細(xì)胞的生物學(xué)特征和應(yīng)用優(yōu)勢

成體干細(xì)胞是指存在于成年個體組織中、保留有增殖和分化潛能的一類干細(xì)胞。目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的成體干細(xì)胞主要有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、臍血間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)、表皮干細(xì)胞、牙髓干細(xì)胞等[3]。這些細(xì)胞主要來源于個體發(fā)育早期的中胚層和外胚層，在特定誘導(dǎo)條件下，可分化為血細(xì)胞、皮膚細(xì)胞及神經(jīng)、肌肉、肌腱、韌帶、脂肪、骨、軟骨等多種組織細(xì)胞，可作為理想的種子細(xì)胞用于修復(fù)衰老和病變引起的組織器官損傷[4]。在機(jī)體正常的情況下這些細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到外傷或微生物侵襲而發(fā)生損傷性病變時，會誘導(dǎo)激活這些休眠干細(xì)胞向損傷區(qū)域遷移，并向機(jī)體所需的特定的組織細(xì)胞進(jìn)行分化，最終發(fā)揮細(xì)胞代償或損傷修復(fù)作用[5]。

與其他種類的干細(xì)胞相比，成體干細(xì)胞主要具有如下應(yīng)用優(yōu)勢[6]：①無免疫原性。成體干細(xì)胞直接獲取于成年個體組織，移植后不存在免疫排斥反應(yīng)。②無倫理學(xué)應(yīng)用限制。與細(xì)胞分化潛能更全面的胚胎干細(xì)胞相比，成體干細(xì)胞的應(yīng)用不受倫理學(xué)限制。③定向誘導(dǎo)分化能力強(qiáng)。胚胎干細(xì)胞雖然具有更強(qiáng)的多組織分化潛能，但這種特性是一把雙刃劍，研究者較難控制其分化方向和程度。成體干細(xì)胞則更易于向其組織來源的細(xì)胞方向分化，如神經(jīng)干細(xì)胞更易于向神經(jīng)細(xì)胞分化，而牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞更易于向牙組織分化。

2 成體干細(xì)胞的腫瘤趨向性特征及機(jī)制

當(dāng)機(jī)體受到外傷或微生物侵襲致細(xì)胞損傷，或衰老細(xì)胞死亡后，機(jī)體常常會激活處于靜息狀態(tài)的成體干細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，并定向分化成機(jī)體所需的細(xì)胞類型，發(fā)揮功能代償或組織修復(fù)功能。在此過程中，成體干細(xì)胞首先會向損傷組織定向遷移，這種現(xiàn)象被稱為“歸巢”。“歸巢”即指內(nèi)源性或外源性干細(xì)胞在多種因素刺激下，向組織再生部位發(fā)生定向遷移并定植、分化和融合的過程[7]。

腫瘤作為一種特殊的內(nèi)生物，與外傷或微生物所致?lián)p傷相比，還有其特殊性，如腫瘤自身能夠逃避機(jī)體免疫、形成新的血管再生小生境等。這些特征使得由其介導(dǎo)的干細(xì)胞“歸巢”也具有一定的特殊性。一般認(rèn)為成體干細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞遷移主要經(jīng)過如下途徑[8]：①配體-受體軸途徑。其中基質(zhì)衍生因子(SDF-1)-細(xì)胞趨化因子受體4(CXCR4)軸是研究最為廣泛、認(rèn)識相對全面的配體-受體軸之一。多種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)SDF-1，這些蛋白能夠遠(yuǎn)位擴(kuò)散進(jìn)入周圍小生境，成體干細(xì)胞通過感知微環(huán)境中的SDF-1，自身合成與其相對應(yīng)的CXCR4，進(jìn)而通過這種準(zhǔn)確對應(yīng)的配體-受體軸介導(dǎo)干細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞定向遷移。②基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)途徑。MMPs的最重要作用即降解細(xì)胞周圍基質(zhì)，為細(xì)胞遷移創(chuàng)造條件。具有遷移特征的成體干細(xì)胞在一定程度上表達(dá)MMPs。③血管運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。成體干細(xì)胞沿血管轉(zhuǎn)運(yùn)遷移時類似于白細(xì)胞，主要通過內(nèi)皮黏附機(jī)制沿血管進(jìn)行遷移。此外，Gao等[9]報道，以p27基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞向體內(nèi)外膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移的能力顯著增強(qiáng)。Roger等[10]報道，兩種類型的納米顆粒——聚乳酸納米顆粒和脂質(zhì)納米膠囊可以有效地內(nèi)化為BMSCs的一部分，對BMSCs的存活和分化沒有任何影響，這表明BMSCs可以作為納米粒子的細(xì)胞載體在腦膠質(zhì)瘤治療過程中發(fā)揮藥物投遞作用。

3 成體干細(xì)胞作為藥物載體在膠質(zhì)瘤治療中的作用途徑

3.1 通過分泌免疫因子途徑發(fā)揮作用 Str?jby等[11]借助基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使BMSCs穩(wěn)定表達(dá)干擾素(IFN)γ，然后將其移植于膠質(zhì)瘤瘤體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMSCs通過在腫瘤局部分泌IFNγ有效上調(diào)了組織相容性復(fù)合體(MHC)-Ⅰ和MHC-Ⅱ的表達(dá)，同時產(chǎn)生了低量的免疫抑制分子前列腺素E2和白細(xì)胞介素10，加強(qiáng)了膠質(zhì)瘤內(nèi)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，使其對鼠膠質(zhì)瘤的治愈率達(dá)54%，遠(yuǎn)高于單純應(yīng)用IFNγ獲得的21%的治愈率。Ryu等[12]以臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞作為白介素12的載體治療膠質(zhì)瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)移植的膠質(zhì)瘤的生長被有效抑制。

另一種IFN亞型IFNβ能夠顯著增加替莫唑胺對膠質(zhì)瘤的殺傷作用。Park等[13]利用該特點(diǎn)，通過腺病毒載體建立了能夠穩(wěn)定分泌IFNβ的人MSCs，將其與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用，體外試驗(yàn)結(jié)果顯示這種聯(lián)合應(yīng)用方案對GL26膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)顯著增強(qiáng)；體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示這種聯(lián)合應(yīng)用方案則能夠明顯縮小腫瘤體積，提高實(shí)驗(yàn)動物的生存率。

3.2 通過細(xì)胞毒性藥物途徑發(fā)揮作用 Tang等[14]將腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)基因轉(zhuǎn)染BMSCs，然后與膠質(zhì)瘤細(xì)胞株C6共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其能夠有效抑制C6細(xì)胞的增殖。劉曉智等[15]利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使BMSCs預(yù)先獲得穩(wěn)定的自殺基因，當(dāng)其靶向追蹤到浸潤的膠質(zhì)瘤細(xì)胞并與其相互融合后，給予更昔洛韋治療，同時結(jié)合連接蛋白CX43的“旁效應(yīng)”治療機(jī)制，對膠質(zhì)瘤的治療效果進(jìn)行了體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼠顱內(nèi)膠質(zhì)瘤得到有效抑制，其生存期明顯延長，大量浸潤于鼠正常腦實(shí)質(zhì)的散在膠質(zhì)瘤細(xì)胞以及衛(wèi)星灶中的膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生了凋亡。Chang等[16]報道，自殺基因治療的有效性依賴于基因傳遞到靶組織的效率和最終基因產(chǎn)物的局部濃度；他們用BMSCs作為自殺基因胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞載體，將其與膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，借助旁觀者效應(yīng)，胞嘧啶脫氨酶將無毒的5-氟胞嘧啶前體藥物轉(zhuǎn)化為有毒的5-氟尿嘧啶，實(shí)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷作用；對鼠顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)性治療發(fā)現(xiàn)，上述治療體系能夠有效殺死膠質(zhì)瘤細(xì)胞，但隨著腫瘤體積增大，單次接種BMSCs的治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到徹底殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的目的，多點(diǎn)重復(fù)接種BMSCs能夠顯著提高治療效果。

3.3 通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑發(fā)揮作用 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)可以誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且對正常細(xì)胞沒有明顯的毒性作用，被認(rèn)為是最有希望的腫瘤治療候選基因之一。Kim等[17]以基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使臍血間充質(zhì)干細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)TRAIL基因，用放射線處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放射治療能夠通過上調(diào)死亡受體-5和誘導(dǎo)Caspase激活途徑而顯著增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對TRAIL基因的治療敏感性。

3.4 通過轉(zhuǎn)染微小RNA(miRNAs)或小RNA途徑發(fā)揮作用 miRNAs是一類能夠特異性地抑制癌基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤生長抑制作用的小分子物質(zhì)，被認(rèn)為是新一代的腫瘤靶向治療藥物。然而，由于缺乏高效的轉(zhuǎn)染方法，極大地限制了miRNAs在臨床上的使用。Lee等[18]分別檢驗(yàn)了骨髓源性、脂肪源性、胎盤和臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)染表達(dá)miRNAs的潛能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)將miR-124和miR-145轉(zhuǎn)染的BMSCs與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后，細(xì)胞間可通過間隙連接方式實(shí)現(xiàn)miRNAs的傳遞，并成功地沉默膠質(zhì)瘤細(xì)胞中與之序列互補(bǔ)的靶基因的表達(dá)。Katakowski等[19]以BMSCs作為miR-146b載體，對膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療性研究，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的生長得到了有效抑制。

與DNA轉(zhuǎn)染不同，mRNA轉(zhuǎn)染能夠獲得更高的基因轉(zhuǎn)染效率，且無致突變作用，故成為新的靶基因藥物選擇。Guo等[20]將人第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因的mRNA轉(zhuǎn)染進(jìn)BMSCs，24 h后PTEN基因的mRNA表達(dá)即達(dá)到峰值，而這些成功轉(zhuǎn)染PTEN基因mRNA的BMSCs表現(xiàn)出更強(qiáng)的遷移能力，當(dāng)其與人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U251共培養(yǎng)時，能夠顯著抑制U251細(xì)胞的增殖和遷移。

3.5 通過條件培養(yǎng)液途徑發(fā)揮作用 Yang等[21]分別采用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和臍血間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液培養(yǎng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U251，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種條件培養(yǎng)液均能有效誘導(dǎo)U251細(xì)胞凋亡，位于U251細(xì)胞胞質(zhì)中的凋亡促進(jìn)基因Caspase-3和Caspase-9表達(dá)水平上調(diào)，而胞質(zhì)中的凋亡抑制基因survivin和X連鎖凋亡抑制蛋白的表達(dá)水平明顯下降。但是，與上述報道相矛盾的是，Akimoto等[22]報道臍血間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液能夠促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長，他們認(rèn)為脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能由至少兩種不同的機(jī)制促進(jìn)血管生成和抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長。

最近Iser等[23]用脂肪干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液處理大鼠腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞，對C6細(xì)胞的增殖能力、細(xì)胞周期、細(xì)胞存活率、細(xì)胞形態(tài)、黏附、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的表面標(biāo)志物進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液并沒有改變C6細(xì)胞的細(xì)胞周期和生長速率，但卻明顯降低了它的黏附能力，相應(yīng)地增強(qiáng)了其遷移能力；同時發(fā)現(xiàn)C6細(xì)胞的部分與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的表面標(biāo)志蛋白如波形蛋白、MMP2等的蛋白表達(dá)水平明顯上調(diào)。他們認(rèn)為，脂肪干細(xì)胞釋放的旁分泌因子能夠調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，當(dāng)C6細(xì)胞暴露于脂肪干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中時，這些細(xì)胞可以發(fā)生類似上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，橫向分化為具有更多間充質(zhì)表型的細(xì)胞。

綜上所述，成體干細(xì)胞憑借其與宿主天然的組織相容性、無倫理學(xué)應(yīng)用限制的特點(diǎn)，以及其所具有的“歸巢”特征，迅速被作為基因或藥物載體靶向追蹤和治療遠(yuǎn)位侵襲的膠質(zhì)瘤進(jìn)行研究。目前的研究顯示，成體干細(xì)胞作為藥物載體治療膠質(zhì)瘤主要是通過分泌免疫因子及細(xì)胞毒性物質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)染miRNAs、條件培養(yǎng)液等途徑發(fā)揮作用。然而，新近也有研究[25]發(fā)現(xiàn)，并非成體干細(xì)胞可以向所有膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生遷移，而是僅向處于快速增殖的膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移，對于處于靜息期和終末分化期的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞僅表現(xiàn)出極弱的趨向生長特性，這一結(jié)論很好地解釋了以干細(xì)胞為藥物載體靶向治療膠質(zhì)瘤后期腫瘤復(fù)發(fā)的原因。因此，對于以成體干細(xì)胞作為藥物載體治療膠質(zhì)瘤的作用還需要不斷深入地研究，相信會得到更有價值的研究成果。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81471175)；天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目(2014KZ017)。

劉曉智(E-mail： lxz7997@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.034

R739.4

A

1002-266X(2016)43-0101-04

2016-06-26)