鐵代謝異常在骨髓增生異常綜合征中的臨床價值

周開慧

(重慶市巴南區第二人民醫院檢驗科 400054)

?

·論 著·

鐵代謝異常在骨髓增生異常綜合征中的臨床價值

周開慧

(重慶市巴南區第二人民醫院檢驗科 400054)

目的 探討鐵代謝異常改變對骨髓增生異常綜合征(MDS)診斷和鑒別診斷的意義，以期為臨床干預和預后提供重要參考。方法 回顧性分析該院115例MDS、80例再生障礙性貧血(AA)及100例健康體檢者的臨床基線資料，收集其外周血常規指標，血清鐵蛋白和血清鐵等鐵代謝相關指標，并觀察細胞化學鐵染色、骨髓組織鐵染色觀察病理學形態，以及熒光原位雜交技術分析染色體核型。結果 MDS、AA和健康者間，在鐵代謝指標如血清鐵蛋白(SF)、血清鐵(SI)、血清未飽和鐵結合力(UIBC)、總鐵結合力(TIBC)、可溶性轉鐵蛋白受體(sTfR)、轉鐵蛋白飽和度(TS)、鐵粒幼紅細胞等參數方面差異有統計學意義(P<0.05)。未接受紅細胞輸注組和應急性接受少量紅細胞輸注組的MDS患者，在SI、UIBC、TIBC、sTfR、TS、鐵粒幼紅細胞等參數方面差異有統計學意義(P<0.05)。結論 鐵代謝指標具有簡單易行且可重復檢測的特點，是診斷鐵過載和監測去鐵治療療效的首選方法，可為MDS的臨床輔助診斷、病情監測、預后評估等提供可靠的理論依據。

骨髓增生異常綜合征； 鐵代謝； 再生障礙性貧血

骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病(AML)轉化[1-2]。近年來大量的研究表明，MDS患者常常伴隨以不同程度的鐵負荷過高的相關鐵代謝障礙，紅細胞輸注依賴及鐵超負荷不僅導致器官損害，也可直接損害造血系統功能，從而可能影響MDS患者的自然病程[3]。目前認為鐵代謝障礙主要原因可能是由于MDS患者的無效造血和輸血依賴，但迄今國內外對MDS鐵代謝紊亂的研究主要集中在輸血依賴性MDS患者，而對于單純的無效造血即未接受紅細胞輸血或未形成輸血依賴的MDS患者鐵代謝狀況鮮有研究[4-5]。為此，本研究從紅細胞鐵代謝的角度研究MDS患者骨髓內無效造血中鐵代謝指標的改變和紊亂，并選取再生障礙性貧血(AA)患者和健康體檢者為對照組，進一步明確MDS患者的鐵代謝異常及其對臨床的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005～2015年本院門診或住院部新確診的115例MDS患者(MDS組)。按2008年世界衛生組織(WHO)標準對患者進行回顧性診斷和分型，其中難治性貧血伴單系發育異常(RCUD)18例，RA伴有環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)11例，難治性血細胞減少伴有多系發育異常(RCMD)43例，RA伴原始細胞增多(RAEB-1)22例，RA伴原始細胞增多(RAEB-2)18例，MDS伴單純5q-1例，未分類MDS(MDS-U)2例。在本院隨機選取80例再生障礙性貧血(AA)患者作為AA組，其診斷標準參考中華醫學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》[1]。隨機抽取100例在本院健康體檢者作為健康對照組。排除標準：先天性骨髓衰竭綜合征患者；既往接受環孢素和抗人胸腺細胞球蛋白等免疫抑制劑治療患者；既往使用抗腫瘤藥物及放療造成的繼發性骨髓增生低下患者；感染、代謝異常、營養異常、自身免疫性疾病等造成骨髓增生低下的非血液系統疾病患者；肝、脾、淋巴結腫大患者；骨髓活檢組織長度小于1 cm，鏡下骨小梁間隙<4個的患者[6]。

1.2 儀器與試劑 各指標的測定均由本院檢驗科和骨髓室完成，正常值參照檢驗科及骨髓室的正常值參考范圍。所有標本均由至少2位檢驗醫師獨立閱片，當診斷意見不一致的病例，共同商討確定診斷。

1.3 方法 采用亞鐵嗪比色法和放射免疫法測定患者血清鐵(SI)、血清鐵蛋白(SF)水平；采用固相夾心酶聯免疫分析技術測定血清轉鐵蛋白(Tf)、可溶性轉鐵蛋白受體(sTfR)；總鐵結合力(TIBC)=轉鐵蛋白(Tf)/0.70；血清未飽和鐵結合力(UIBC)=總鐵結合力(TIBC)-血清鐵(SI)；鐵飽和度(TS)=血清鐵(SI)/總鐵結合力(TIBC)×100%。采用普魯士藍染色法對骨髓組織鐵染色并分級；利用熒光原位雜交技術對骨髓標本進行染色體核型分析，經過固定、脫水、雜交、洗脫和Rnase處理，最后在熒光顯微鏡下觀察并分析結果。

2 結 果

2.1 基線資料 115例MDS患者包括未接受紅細胞輸注者81例和應急性接受少量紅細胞輸注者34例，其中男76例，女39例，男女比為1.9∶1，中位年齡58.4歲。115例MDS患者中，出現脾臟腫大者62例(53.9%)，肝臟腫大者7例(6.1%)；在臨床診療期間轉急性白血病者21例(18.3%)，其轉白血病中位時間為2.8個月。80例AA患者中，均未出現脾臟腫大，但有出血傾向35例(43.8%)。100例健康體檢者均無肝大、脾大，也無出血傾向。

2.2 外周血常規和鐵代謝指標在MDS、AA和健康者間的比較MDS組、AA組及健康對照組在血紅蛋白、紅細胞、血小板等方面的差異有統計學意義(P<0.05)；在SF、SI、UIBC、TIBC、sTfR、TS、鐵粒幼紅細胞等參數方面差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 紅細胞輸注對鐵代謝指標的影響 未接受紅細胞輸注組和應急性接受少量紅細胞輸注組的MDS患者，在SF、SI、UIBC、TIBC、sTfR、TS、鐵粒幼紅細胞等參數方面差異有統計學意義(P<0.05)。為了排除紅細胞輸注對各組間鐵代謝指標的影響，本研究采用方差分析，結果顯示是否進行紅細胞輸注對SF差異有統計學意義(F=45.86，P<0.01)，但對SI、UIBC、TIBC、sTfR、TS等指標影響不大。見表2。

2.4 熒光原位雜交(FISH)檢測MDS組中有53例患者行FISH檢測，結果42例(79.24%)出現染色體異常。對MDS通過國際預后積分系統(IPSS-R)分組，53例MDS患者中，極低危組2例，低危組13例，中危組26例，高危組10例，極高危組2例，各組之間的在鐵代謝指標如SF、SI、UIBC、TIBC、sTfR、TS、鐵粒幼紅細胞、細胞內外鐵水平均差異無統計學意義(P>0.05)，但中高危組的各個指標均值要高于低危組，呈增高趨勢。

表1 外周血常規和鐵代謝指標在MDS、

注：與對照組相比較，*P<0.05；與AA組相比較，#P<0.05。

表2 MDS亞組間患者的鐵代謝相關指標和鐵染色檢測結果

續表2 MDS亞組間患者的鐵代謝相關指標和鐵染色檢測結果

注：與未接受紅細胞輸注組相比較,*P<0.05。

3 討 論

MDS是一組以無效造血為主要病理特征的疾病，大約80%的MDS患者會表現出不同程度的貧血，其代償機制主要是通過腸道代償性吸收過多的鐵以滿足造血需要[7]。超過40%MDS患者逐漸進展為紅細胞輸注依賴，但隨著大量外源性紅細胞輸注的增加，同時伴隨腸道鐵吸收的代償性增加，導致機體繼發性鐵負荷過載的發生，將嚴重影響患者的生存質量和生活質量[8]。在對非輸血依賴的MDS患者，無效造血可能既是引起貧血的原因，也是引起機體鐵代謝紊亂的主要原因。因此，研究貧血患者鐵代謝的病理學和臨床血液學表現，是當前血液造血系統疾病亟待解決的重要科學問題，將有助于制訂更為優化的診療策略和作出精準的臨床決策[9]。

SF、TF、TIBC和SI等血清鐵代謝指標能夠定量評價機體鐵的狀態，而準確估計機體鐵狀態是臨床上鑒別其他類型缺鐵性貧血與慢性病貧血伴缺鐵的關鍵[10]。其中以缺鐵性貧血和慢性病貧血伴缺鐵是臨床上最常見的兩類貧血，形態上均表現為小細胞低色素性，骨髓形態學上極易誤診[11]。本文研究發現，在MDS組、AA組及健康對照組中，鐵代謝指標與骨髓檢查的臨床診斷一致性較高。結果顯示，MDS患者總體和未接受紅細胞輸注的患者SF值明顯高于健康體檢者，提示MDS的無效造血可導致鐵負荷過載，紅細胞輸注則進一步加速和惡化鐵在體內的蓄積，加重鐵代謝紊亂[12]。這可能與SF也是急相反應蛋白有關，慢性病貧血伴缺鐵的炎癥狀況可使其升高，因此，不能有效判斷出慢性病貧血伴缺鐵的情況。由此可見，SF、TIBC、TF及SI等鐵代謝指標對單純性缺鐵性貧血的實用價值更大，骨髓鐵染色仍然是鑒別鐵缺乏最可靠的方法[13]。因此，當面對MDS等貧血患者時要綜合多學科團隊充分評估骨髓造血功能狀態，不僅要在診療前制訂全面綜合的評估計劃，在臨床干預階段，要實時動態多次監測機體鐵代謝、臟器功能狀態等相關的重要指標，有助于控制鐵過載、保護器官功能，延長患者生存時間[14]。

本研究發現，就診前未接受紅細胞輸注的MDS患者SF值與患病時間無關，這表明患者通過腸道吸收的鐵并未隨患病時間的延長而相應增加[15]。同時，也發現這組患者中原始粒細胞比例<0.05者SF值增高，由此，推測在低危MDS患者中可能存在造成鐵過載的其他機制。本研究在光鏡下觀察發現，MDS組中細胞內外鐵增多的患者骨髓小?？扇捐F主要呈球菌狀分布，是無效造血在形態上的一種表現，可能與線粒體酶的缺陷有關也可能與原位溶血有關，其出現機制有待進一步研究證實[16]。

幼紅細胞膜上的TfR是攝鐵的主要通道，sTfR作為TfR的酶切形式，與轉鐵蛋白受體呈正相關。研究認為，在缺鐵狀況下，sTfR直接反映機體的鐵儲存量，而在不缺鐵的情況下，該指標可用來評價骨髓紅系造血功能及某些情況下整體骨髓造血，可以間接反映骨髓幼紅細胞比例[17]。本研究結果顯示，MDS患者的sTfR的變化與健康患者相比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而AA患者的sTfR的變化與健康者相比較，差異有統計學意義(P<0.05)。三組間sTfR的差異表明，sTfR水平在評價MDS患者骨髓造血功能方面存在缺陷，其原因可能是由于MDS存在不同程度的無效造血，致骨髓幼稚紅細胞發育異常，其表面轉鐵蛋白受體表達數目差異較大，或增加或減少或正常，由此推測與MDS異質性疾病本身有關，不能真實地反映骨髓增生程度及幼紅細胞比例[6]。為此，Matsuda等[17]提出了sTfR-E新指標，公式為sTfR-E=血清可溶性轉鐵蛋白受體水平/[骨髓造血組織有核細胞量(%)×骨髓幼紅細胞數(%)]，在其研究中表明MDS患者的sTfR-E值小于AA患者，并通過流式細胞術證實MDS患者單個幼紅細胞膜上的TfR受體數目表達減少，而AA患者單個幼紅細胞上的膜受體數明顯增加，且高于健康者，該指標在一定程度上間接反映了單個幼紅細胞膜表面的TfR數量。因此，應該將sTfR、骨髓造血組織增生程度、幼紅細胞比例三者綜合起來考慮，更全面真實地評價MDS患者骨髓增生程度及評價骨髓造血，特別是在鑒別診斷AA和MDS上有重要價值[18]。

SF和TS等無創性檢測手段已逐漸成為臨床診斷鐵過載和監測去鐵治療療效的方法，其具有簡單易行、相對便宜且可重復檢測的特點，是診斷鐵過載和監測去鐵治療療效的首選方法，通過研究MDS未輸血患者和輸血患者的鐵代謝指標變化，為更進一步明確骨髓無效造血特點及為臨床的輔助診斷、病情監測、預后評估等提供可靠的理論依據。

[1]中華醫學會血液學分會．骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(2014年版)[J]．中華血液學雜志,2014,35(11):1042-1048．

[2]Garcia-ManeroG.Myelodysplasticsyndromes:2015Updateondiagnosis,risk-stratificationandmanagement[J].AmJHematol，2015,90(9):831-841.

[3]中華醫學會血液學分會，中國醫師協會血液科醫師分會．鐵過載診斷與治療的中國專家共識[J].中華血液學雜志,2011,32(8):572-574．

[4]GangatN,PatnaikMM,TefferiA.Myelodysplasticsyndromes:contemporaryreviewandhowwetreat[J].AmJHematol，2016,91(1):76-89.

[5]中華醫學會兒科學分會血液學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(2015年版)[J].中華兒科雜志,2015,53(11):804-809.

[6]覃霞，BaumannI,陳靜，等．130例骨髓增生異常綜合征(難治性血細胞減少)和獲得性再生障礙性貧血患兒的臨床及病理特征分析[J]．中華血液學雜志,2014,35(8):713-718．

[7]TaranSJ,TaranR.Roleofironchelationinimprovingsurvival:Anintegralpartofcurrenttherapyformyelodysplasticsyndromes[J].SouthAsianJCancer，2015,4(4):186-188.

[8]彭碧，曾白華，陳小紅．鐵代謝相關血清學指標在貧血診斷中的應用價值[J]．國際檢驗醫學雜志，2014,35(5):552-554．

[9]ChamseddineAN,JabbourE,KantarjianHM,etal.UnravelingMyelodysplasticSyndromes:CurrentKnowledgeandFutureDirections[J].CurrOncolRep，2016,18(1):4.

[10]KawaiN,MatsudaA,JinnaiI,etal.Proposalofcriteriafordyserythropoiesisinthediagnosisofmyelodysplasticsyndromes[J].IntJHematol，2016,103(2):227-233.

[11]BurgstallerS,WiesingerP,StauderR.Myelodysplasticsyndromesintheelderly:treatmentoptionsandpersonalizedmanagement[J].DrugsAging，2015,32(11):891-905.

[12]董海波,謝品浩,袁翠英,等.病態造血在骨髓增生異常綜合征診斷中的意義[J].檢驗醫學與臨床,2016,13(5):685-688.

[13]RemachaF,ArrizabalagaB,VillegasA,etal.Evolutionofironoverloadinpatientswithlow-riskmyelodysplasticsyndrome:ironchelationtherapyandorgancomplications[J].AnnHematol，2015,94(5):779-787.

[14]陳梅,顧俊,陸弘逾,等.骨髓增生異常綜合征輸血依賴患者鐵代謝狀況分析[J].實用臨床醫學,2016,17(1):1-4.

[15]WoodJC.Estimatingtissueironburden:currentstatusandfutureprospects[J].BrJHaematol，2015,170(1):15-28.

[16]邢麗麗,秦衛玲,竇敬芳,等.細胞形態學異常在骨髓增生異常綜合征的診斷價值[J].河南科技大學學報(醫學版),2016,34(1):12-15.

[17]MatsudaA,JinnaiI,IwanagaM,etal.CorrelationbetweendysplasticlineageandtypeofcytopeniainmyelodysplasticsyndromespatientswithrefractoryanemiaaccordingtotheFABclassification[J].AmJClinPathol，2013，140(2):253-257.

[18]TaranSJ,TaranR.Roleofironchelationinimprovingsurvival:Anintegralpartofcurrenttherapyformyelodysplasticsyndromes[J].SouthAsianJCancer,2015,4(4):186-168.

Clinical value of iron metabolism disorder in myelodysplastic syndrome

ZHOUKaihui

(DepartmentofClinicalLaboratory,Ba′nanDistrictSecondPeople′sHospital,Chongqing400054,China)

Objective To explore the significance of abnormal changes of iron metabolism on the diagnosis and differential diagnosis in myelodysplastic syndrome (MDS) so as to provide an important reference for clinical intervention and prognosis.Methods The clinical baseline data from 115 cases of MDS,80 cases of aplastic anemia (AA) and 100 subjects undergoing physical examination in our hospital were retrospectively analyzed.The data of peripheral blood routine indicators and iron metabolism related indicators of serum ferritin(SF) and serum iron(SI) were collected.The pathological morphology was observed by bone marrow tissue ion staining,cellular chemical iron staining and bone marrow tissue iron staining.And the chromosome karyotypes were also observed.Results There was statistically significant difference (P<0.05) among MDS,AA and healthy subjects in the respects of iron metabolism indexes including SF,SI,unsaturated iron binding force (UIBC),total iron binding force (TIBC),soluble transferrin receptor (sTfR),transferrin saturation (TS) and sideroblasts.Similarity,the MDS patients without accepting red blood cell (RBC) transfusion had statistically different from those with accepting a small amount of RBC transfusion in the aspects of SI,SF,UIBC,sTfR,TS and sideroblasts (P<0.05).Conclusion The iron metabolism indexes have the advantages of simple and easy operating,and repeatable testing,which can be regarded as the first choice method for diagnosing iron overload and monitoring the deferrization therapy and contributes to provide the reliable theory basis for clinical auxiliary diagnosis,condition monitoring and prognosis evaluation of MDS.

myelodysplastic syndromes; iron metabolism; aplastic anemia

周開慧，女，主管技師，主要從事造血及淋巴系統的臨床檢驗學診斷研究。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.24.023

A

1673-4130(2016)24-3445-04

2016-09-12

2016-10-30)