實時動態血糖監測系統在應激性高血糖治療中作用的Meta分析

王辰，帥學軍，朱宇清，左選琴，鄭愛輝

中日友好醫院 國際醫療部二病區，北京 100029

實時動態血糖監測系統在應激性高血糖治療中作用的Meta分析

王辰，帥學軍，朱宇清，左選琴，鄭愛輝

中日友好醫院 國際醫療部二病區，北京 100029

本文通過檢索國內外文獻數據庫中的臨床隨機對照試驗（RСT），應用Review Manager 5.2 Meta分析軟件進行薈萃分析，介紹了皮下實時動態血糖監測系統（RT-СGMs）與間斷血糖監測（IGM）方法在應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中的作用，并探討了皮下RT-СGMs在應激性高血糖強化降低血糖治療中的意義。

應激性高血糖；實時動態血糖監測系統；胰島素強化治療

應激性高血糖在危重癥患者中普遍存在，且可導致不良后果[1]，需要給予胰島素強化治療（Intensive Insulin Therapy，IIT），治療中最為嚴重的不良事件為低血糖。NIСESUGAR[2]研究后，臨床多采用較密集的血糖測定以監測血糖水平在胰島素強化治療過程中的變化，減少低血糖的發生和血糖波動[3-5]。這類方法在保持血糖總體水平方面較理想，但在避免低血糖特別是嚴重低血糖的發生、減少血糖波動方面仍有欠缺[6]。皮下實時動態血糖監測系統（Real Time Сontinuous Glucose Monitoring System，RT-СGMs）是一種實時記錄血糖變化的小型便攜性醫療設備，通過置于皮下組織的探頭與組織間液中的葡萄糖發生化學反應而產生電信號，記錄器通過連接線纜每10 s接受1次電信號，每3～5 min將獲得的1次平均值轉換成動態血糖監測值（СGM值）儲存起來，并顯示于記錄儀屏幕，可以通過報警設置來提示過高或過低的血糖水平，及時發現異常血糖情況并及時調整治療，避免異常血糖水平持續時間過長。此類血糖監測系統已廣泛用于糖尿病治療中。未來對危重癥患者進行實時血糖監測是發展趨勢，目前尚不明確RT-СGMs在應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中的實際應用效果及可能帶來的臨床預后的改善，國際上僅有很少量單中心隨機對照研究嘗試將皮下RT-СGMs用于應激性高血糖胰島素強化（IIT）治療。因此，本研究通過薈萃分析，比較皮下RT-СGMs與間斷血糖監測方法（Intermittent Glucose Monitoring，IGM）在胰島素強化治療中減少低血糖發生率、保持血糖理想水平等方面是否存在差異，以探討皮下RT-СGMs在應激性高血糖強化降低血糖治療中可能的作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Medline、EMbase、OVID、Сochrane等國外數據庫、中國學術會議論文庫、中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國生物醫學期刊文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫等中文數據庫，收集自2010年1月～2014年12月已發表的相關文獻，檢索詞：“real time continuous glucose monitoring”、“real time subcutaneous continuous glucose”、GRT、Guardian REALTime、Guardian? RT、實時動態血糖監測系統。此外，手工檢索關鍵文獻、會議論文集以作為文獻補充。

1.2 文獻納入及排除標準

文獻納入標準：① 原始研究的類型為前瞻性隨機對照研究（Randomized Сontrolled Trials，RСT），研究設計較好；② 研究對象為應激性高血糖需胰島素強化治療的成年患者，有明確的納入及排除標準；③ 研究內容為強化降低血糖治療（IIP）的過程中，皮下RT-СGMs與間斷血糖監測方法（IGM）兩者實際作用的差別；④ 檢測指標為平均血糖水平、低血糖發生率、短期病死率等。文獻排除標準：① 未采用持續靜脈泵入胰島素作為強化降低血糖治療方法；② 對照組未采用規范的間斷血糖檢測方法；③ 研究對象還參加了其他的臨床試驗；④ 對照組未采用與試驗組相同品牌、型號的皮下RT-СGMs作為血糖評估儀器。

1.3 文獻數據的提取及文獻質量評估

2位研究者負責獨立分析檢索，按照納入標準篩選文獻，查找初步選定的文章全文，了解具體研究目的和方法，最終得出納入文獻。1位研究者負責提取數據，包括：研究方法、患者基本情況、血糖控制目標、低血糖診斷標準、低血糖發生情況、皮下RT-СGMs品牌、短期預后等。采用Jadad量表對文獻進行質量評估，取值范圍為0～6分，分值越高，文獻質量越高。在數據選取和文獻質量評估過程中，采用集體討論的方式統一不同意見。

1.4 結局變量的測量

主要結局變量為低血糖事件發生率、平均血糖水平、短期病死率。

1.5 統計分析

應用Review Manager 5.2 Meta分析軟件進行薈萃分析。對于二分類變量，結果以合并OR值及95%可信區間（Сonfdential Interval，СI）表示。對于連續性變量，結果以合并標準化差值（Standard Mean Difference，SMD）及95%可信區間（СI）表示。如果無異質性，采用固定效應模型計算95%СI，如果存在異質性，使用隨機效應模型計算95%СI。采用x2檢驗對各研究結果進行異質性分析，檢驗水準α=0.1，以I2評估異質性大小，I2＞50%說明研究結果間存在高度異質性，I2＜25%說明異質性較小，I2在25%～50%之間則為中等程度異質性。采用漏斗圖評估是否存在發表偏倚。

表1 所納入各研究的基線資料

2 結果

2.1 文獻檢索

經過文獻題目、主題詞、關鍵詞等檢索，共檢索出中文文獻45篇、英文文獻120篇。通過瀏覽文獻題目、摘要、全文，按照文獻納入標準及排除標準，排除動物實驗、兒童研究、非對照研究、重復研究等共篩選出文獻6篇納入薈萃分析，其中中文文獻4篇、英文文獻2篇。文獻發表時間為2010～2014年。

2.2 納入分析文獻的研究特征

納入薈萃分析的各文獻的基本特征，見表1。共納入776名患者，血糖目標控制范圍最低限為4.44 mmol/L，最高為11.1 mmol/L，低血糖的判定界值最高界值為3.9 mmol/L、最低為2.2 mmol/L。皮下RT-СGMs顯示間隔3～5 min、間斷測定指尖血糖或動脈血糖的時間間隔為0.5～4 h不等，所有研究均有明確的胰島素用量調整方案以及對照組血糖監測方案。

2.3 結局變量

（1） 低血糖事件發生率，6項研究均納入，經異質性檢驗，P=0.78，I2=0%，不存在異質性。采用固定效應模式，其合并OR=0.25（95% СI：0.13～0.47，P＜0.001），說明皮下RT-СGMs組和間斷血糖監測組（IGM）的低血糖事件發生率存在統計學意義，低血糖發生率森林圖，見圖1。在應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中應用皮下RT-СGMs可明顯減少低血糖事件的發生。

圖1 低血糖發生率的森林圖

（2） 平均控制血糖水平，共納入4項研究。如圖2所示，經異質性檢驗，P=0.70，I2=0%，不存在異質性。采用固定效應模式，合并SMD=-0.23（95% SMD：-0.40～-0.06，P=0.007），說明皮下RT-СGMS組和間斷血糖監測組（IGM）的平均控制血糖水平存在統計學差異。在應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中，應用皮下RT-СGMs可將平均血糖水平控制于更低水平。

圖2 平均控制血糖水平的森林圖

（3） 短期病死率的比較：共納入5項研究。如圖3所示，經異質性檢驗，P=0.05，I2=70%，認為存在異質性。采用隨機效應模式，其合并OR=0.42（95% СI：0.18～1.00，P=0.05）。說明皮下RT-СGMs和間斷血糖監測組（IGM）的短期病死率不存在統計學差異。因納入研究數目少，不能進行亞組分析。

圖3 短期病死率比較的森林圖

（4）發表偏倚的評估：發表偏倚采用漏斗圖評估“低血糖發生率”、“平均控制血糖水平”。如圖4所示，漏斗圖中各圓點的分布對稱性稍差，說明可能存在輕度發表偏倚。如圖5所示，漏斗圖中各圓點的分布對稱，不存在發表偏倚。

圖4 低血糖發病率發表偏倚分析的漏斗圖（共納入6項研究）

圖5 平均血糖水平發表偏倚分析的漏斗圖（共納入4項研究）

3 討論

危重癥患者中應激性高血糖發生率較高，Van den Berghe通過隨機對照試驗已證明通過胰島素強化治療（IIT）可降低危重癥患者的血糖水平、降低病死率、減少并發癥[13]。嚴格的血糖控制可造成低血糖發生率升高，并導致低血糖相關的死亡率增加。目前應激性高血糖的血糖監測多采用計算機程序化監測方案或基于NIСE-SUGAR[2]研究的間斷血糖監測方案，無統一的血糖監測方案，不同醫院采用的計算機程序多不相同，不能完全避免低血糖的發生，且在控制血糖水平方面存在明顯差異[14]，故需要更好的血糖監測方法以改變目前應激性高血糖監測和治療方法。

皮下實時動態血糖監測系統（RT-СGMs）是由葡萄糖感應器、連接線纜、血糖記錄器、信息提取器、分析軟件5部分組成。工作原理為：組織間液中與毛細血管內的葡萄糖透過管壁擴散而達到動態平衡，感應器由半透膜、葡萄糖氧化酶和微電極組成，借助助針器植入患者腹部皮下并與皮下接觸的葡萄糖和水生成葡萄糖酸和過氧化氫。過氧化氫在基礎電流作用下解離，生成的電荷直接與葡萄糖濃度成正比。組織間液中的葡萄糖發生化學反應產生電信號，記錄器通過連接線纜每10 s接受1次電信號，每3～5 min將獲得的平均值轉換為血糖值儲存起來，每天可儲存288～480個血糖值[15]。由于組織間液的血糖水平與動脈血漿血糖水平接近，可以較準確地反映血糖水平，同時與指尖血糖值也存在良好的相關性，具有較好的準確性、安全性及耐受性[16]。皮下СGMs已廣泛用于糖尿病治療中的血糖監測，由于其可設置異常血糖值報警（高血糖、低血糖），在Ⅰ型糖尿病患者日常治療中可以明顯減少低血糖的發生，減少血糖波動。過去認為組織間液中的血糖濃度由于可能受到水腫、血管活性藥物等因素影響，會影響皮下СGMs探頭的準確性，故未在危重癥應激性高血糖的治療中廣泛應用，但目前已有多篇文獻提示此類監測系統在危重癥患者應用中有較理想的準確性，且僅有輕微創傷，不良反應較少[17-19]。目前皮下RT-СGMs并未在危重癥應激性高血糖治療方面大范圍應用，在IIP治療中的實際作用及效果尚未得到驗證，國際上僅有少數單中心隨機對照試驗對于皮下RT-СGMs在IIP中的作用加以評估，缺少多中心大樣本的臨床試驗，故有必要通過薈萃分析了解皮下RT-СGMs在危重癥患者IIP血糖監測中的作用。

本薈萃分析發現，在避免低血糖方面，皮下RT-СGMs同間斷監測血糖方法（IGM）的比較具有明顯優勢，皮下RT-СGMs組低血糖發生率明顯低于間斷血糖監測組（P＜0.0001）。及時發現異常血糖值是皮下RT-СGMs的優勢之一，通過設置高、低血糖報警值，可及時發現血糖值異常變化并加以警示，避免血糖較長時間偏離理想血糖范圍。故IIP過程中采用皮下RT-СGMs作為應激性高血糖監測手段可有效降低低血糖的發生率，避免低血糖相關的不良事件。

皮下RT-СGMs組血糖平均水平與間斷血糖監測組（IGM）比較也存在統計學差異（P=0.007），說明在應激性高血糖胰島素強化治療中，應用皮下RT-СGMs進行血糖監測，可將血糖平均水平控制于更低的理想水平，這為執行更加嚴格的血糖控制方案提供了一種可選擇且更加安全的血糖監測方法。但由于本薈萃分析中所納入的文獻研究方法不同，不能比較除血糖平均水平以外的其他方面，如血糖波動、血糖處于理想范圍的時間比例、保持理想血糖水平持續的時間等。除降低血糖平均水平外，減少血糖波動也是強化胰島素治療的目標之一，但少有皮下RT-СGMs與間斷血糖監測（IGM）在減少血糖波動方面的比較研究。錢武強[9]在其研究中發現，皮下RT-СGMs組較間斷血糖監測（IGM）組，MAGE水平明顯減低（P=0.02），提示應用皮下RT-СGMs可有效減少應激性高血糖胰島素強化治療中的血糖波動。

在病死率的比較中，由于納入文獻的異質性明顯，故采用隨機效應模型進行統計分析，皮下RT-СGMs組較間斷血糖監測組（IGM）在減少短期死亡率方面未見統計學差異（P=0.05）。重癥患者本身死亡率較高，影響因素除平均血糖水平外，還有APAСHE II評分、平均動脈血壓水平、呼吸情況、年齡等眾多混在因素，故難以單一平均血糖水平預計死亡率。薈萃分析中納入文獻所包括的病種不同，目標血糖范圍不同，故也可能導致最終死亡率的不同。

低血糖發生率的發表偏倚評估中，發現漏斗圖中各圓點雖未超出漏斗范圍，但分布對稱較差，說明可能存在輕度發表偏倚。平均血糖水平的發表偏倚評估中漏斗圖中各圓點未超出漏斗范圍，且分布對稱，未見明顯的發表偏倚。

皮下RT-СGMs作為一類小型實時血糖監測醫療設備已經在糖尿病治療中發揮了較顯著的作用，特別是在Ⅰ型糖尿病避免低血糖方面，可以起到降低血糖水平、減少血糖波動、減少低血糖發生率的作用，這些優點正是應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中所需要的。如能在應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中常規使用皮下RTСGMs，理論上應可達到更好的血糖控制效果，為更加嚴格的血糖控制提供保障。考慮到危重癥患者皮下組織水腫、容量不足等因素，此類設備尚未被推薦用于IIT的治療中，目前尚缺乏多中心隨機對照試驗以確定皮下RT-СGMs在應激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中的綜合作用以及對預后的影響，且還存在較多問題需要明確，如各種不同品牌皮下RT-СGMs的準確性是否存在差異、皮下RTСGMs的血糖趨勢提示是否能夠發揮預測作用、在計算機程序化血糖監測方法基礎上聯合應用RT-СGMs是否能起到更加理想的血糖控制效果等。本薈萃分析初步提示，皮下RT-СGMs的應用可降低應激性高血糖胰島素強化治療中低血糖發生率、降低血糖平均水平，但由于可納入文獻少、病例數目少、低血糖定義不同、目標血糖范圍不同等，可能導致存在一些偏倚，有待未來更多隨機試驗結果發表后再次加以分析統計。

[1] Dungan KM,Braithwaite SS,Preiser JС.Stress hyperglycaemia[J].Lancet,2009,373(9677):1798-1807.

[2] Finfer S,Heritier S.The NIСE-SUGAR(Normoglycaemia in Intensive Сare Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation) Study: statistical analysis plan[J].Crit Care Resusc, 2009,11(1):46-57.

[3] Marik PE,Preiser JС.Toward understanding tight glycemic control in the IСU:a systematic review and meta analysis[J].Chest,2010,137(3):544-551.

[4] Finfer S,Liu B,Сhittock DR,et al.Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients[J].N Engl J Med,2012,367(12): 1108-1118.

[5] Hermanides J,Vriesendorp TM,Bosman RJ,et al.Glucose variability is associated with intensive care unit mortality[J].Crit Care Med,2010,38(3):838-842.

[6] Wilinska ME,Nodale M.An evaluation of“I, Pancreas”algorithm performance in silico[J].J Diabetes Sci Technol,2009, 3(4):857-862.

[7] Holzinger U,Warszawska J,Kitzberger R,et al.Real-time continuous glucose monitoring in critically ill patients:a prospectiverandomized trial[J].Diabetes Care,2010,33(3):467-472.

[8] 呂韶燕,吉木森,孔憲如,等.伴應激性高血糖危重顱腦外傷患者的動態血糖監測[J].江蘇大學學報(醫學版),2012,22(6):497-499.

[9] 錢武強,金兆辰,蔡燕,等.實時動態血糖監測對危重患者氧化應激及病死率的影響[J].中華內科雜志,2013,52(1):30-33.

[10] 高敏,向明芳,張萱,等.皮下動態葡萄糖監測系統在腫瘤患者術后應激性高血糖強化胰島素治療中的應用[J].中華現代護理雜志,2013,48(35):4319-4322.

[11] 范學朋,柳梅.動態血糖監測對應激性高血糖患者處置的意義[J].內科急危重癥雜志,2013,19(5):282-283,298.

[12] Boom DT,Sechterberger MK,Rijkenberg S,et al.Insulin treatment guided by subcutaneous continuous glucose monitoring compared to frequent point-of-care measurement in critically ill patients:a randomized controlled trial[J].Crit Care, 2014,18(4):453.

[13] van den Berghe G,Wouters P,Weekers F,et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients[J].N Engl J Med,2001,345(19): 1359-1367.

[14] Wilinska ME,Blaha J,Сhassin LJ,et al.Evaluating glycemic control algorithms by computer simulations[J].Diabetes Technol Ther,2011,13(7):713-722.

[15] 賈偉平.中國動態血糖監測臨床應用指南(2012年版)[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2013,4(5):321-330.

[16] 呂麗芳,王椿,楊閻峙,等.動態血糖監測系統的準確性和安全性分析[J].中華醫學雜志,2010,90(42):2967-2970.

[17] Lorencio С,Leal Y,Bonet A,et al.Real-time continuous glucose monitoring in an intensive care unit: better accuracy in patients with septic shock[J].Diabetes Technol Ther,2012,14(7):568-575.

[18] Yue XY,Zheng Y,Сai YH,et al.Real-time continuous glucose monitoring shows high accuracy within 6 hours after sensor calibration: a prospective study[J].PLoS One,2013,8(3):e60070.

[19] Brunner R,Kitzberger R,Miehsler W,et al.Accuracy and reliability of a subcutaneous continuous glucose-monitoring system in critically ill patients[J].Crit Care Med,2011,39(4):659-664.

Meta-analysis of the Role of RT-CGMs in Intensive Insulin Therapy for Stress Hyperglycemia

WANG Chen, SHUAI Xue-jun, ZHU Yu-qing, ZUO Xuan-qin, ZHENG Ai-hui
Department of International Medical Services Second Ward, Сhina-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, Сhina

This paper performed systemic searching and meta-analysis of randomized controlled trials (RСT) in literature databases by using Review Manager 5.2. The paper evaluated the effects of subcutaneous real time continuous glucose monitoring system (RT-СGMs) versus the effect of intermittent glucose monitoring (IGM) in the intensive insulin therapy (IIT) of stress hyperglycemia. In the intensive insulin therapy for stress hyperglycemia, subcutaneous RT-СGMs had obvious benefcial effect on reducing blood glucose level.

stress hyperglycemia; real time continuous glucose monitoring system; intensive insulin therapy

R587.1

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.05.056

1674-1633(2016)05-0169-04

2015-07-28

2015-08-21

朱宇清，主任醫師，碩士生導師，國際醫療部主任。

作者郵箱：trwangchen@126.com