IMD、腦鈉肽的水平在老年慢性心力衰竭中的臨床意義

何凱

重慶市第十三人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 重慶400053

IMD、腦鈉肽的水平在老年慢性心力衰竭中的臨床意義

何凱

重慶市第十三人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 重慶400053

目的通過測定中介素（IMD）、血清N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平改變，探討其在老年慢性心力衰竭中的臨床意義。方法根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)將所選的老年慢性心力衰竭患者分為心功能I級(jí)組、Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組、Ⅳ級(jí)組，測定上述各組及正常對(duì)照組血清中的IMD、NT-proBNP水平，并進(jìn)行比較分析。結(jié)果Ⅳ級(jí)組的IMD分別低于I級(jí)和Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅲ級(jí)組的IMD水平分別低于I級(jí)和Ⅱ級(jí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。老年慢性心力衰竭組NT-proBNP水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），并逐級(jí)增加（P＜0.05）。IMD與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.573，P＜0.001）。結(jié)論IMD、NT-proBNP水平改變有助于了解老年慢性心力衰竭病情程度和評(píng)估此類患者預(yù)后，而患者IMD水平越低其預(yù)后較差。

中介素；N末端B型腦鈉肽前體；心力衰竭

隨著我國社會(huì)人口老齡化的不斷加劇，老年慢性心力衰竭的發(fā)生率逐漸升高，慢性心衰死亡構(gòu)成了全因死亡的重要部分。血清N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal B-type Brain Natriuretic Peptide，NT-proBNP)作為心力衰竭診斷的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)日益受到關(guān)注。已有研究證實(shí)，NT-proBNP對(duì)充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，CHF）的診斷具有高特異性和敏感性[1]。NT-proBNP是心室肌細(xì)胞分泌的一種激素，可作為心衰定量的標(biāo)志物，在心衰的診斷、治療、管理以及預(yù)后判斷中發(fā)揮著重要作用[2]。

中介素（Intermedin，IMD）于2003年首次在硬骨魚中發(fā)現(xiàn)。之后于2004年由美國學(xué)者Roh等[3]通過降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP）超家族成員特異的結(jié)構(gòu)，在基因庫中檢索得到了CGRP超家族的一個(gè)新成員IMD。同年日本學(xué)者Takei等[4]在對(duì)哺乳動(dòng)物研究過程中也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的活性肽。中介素在機(jī)體內(nèi)分布廣泛，研究人員通過放射免疫檢測法以及免疫組化法，測定IMD在人類的表達(dá)部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其主要分布在大腦組織、心臟組織、垂體組織以及腎臟組織等[5]。

在慢性心力衰竭患者中NT-proBNP水平與心功能呈正相關(guān)，而在老年慢性心力衰竭患者中IMD其相關(guān)性尚不得而知。本研究選取2014年1月～12月于我院診治的老年心力衰竭患者87例，同時(shí)選擇46例無心力衰竭者作為對(duì)照組，比較兩組間NT-proBNP及IMD水平，探討其與老年心力衰竭患者的相關(guān)性及臨床意義。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月～12月于重慶市第十三人民醫(yī)院心內(nèi)科住院診治的老年心力衰竭患者87例，年齡＞65歲，病程＞12個(gè)月，同時(shí)選擇46例無心力衰竭者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究對(duì)象均排除以下疾病：腫瘤、內(nèi)分泌疾病、肺源性心臟病、肺部感染、心肌梗死、糖尿病、心絞痛、腎功能不全。

1.2 方法

根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）標(biāo)準(zhǔn)，將心力衰竭組劃分為：心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)16例。患者于入院24 h清晨空腹肘靜脈取血2 mL，對(duì)照組于清晨空腹肘靜脈取血2 mL。血樣加入10% EDTA-Na2(1 mg/mL)及抑肽酶(2500 IU/mL)， 4 ℃離心（3000 r/min，10 min）分離血漿，置-80 ℃?zhèn)錂z。同時(shí)取靜脈血采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定NT-proBNP，乳膠凝集比濁法測定超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肝功、腎功能、血脂。所有患者于住院48 h接受超聲心動(dòng)圖檢查。應(yīng)用人中介素酶聯(lián)免疫試劑盒（Phoenix Pharmaceu-ticals, Inc. Burlingame，USA）測定血漿標(biāo)本中的中介素，按說明書操作。所有標(biāo)本同批ELISA法測定IMD，所用試劑由北京康泰生物有限公司提供。清晨起床時(shí)采用袖帶式電子血壓計(jì)連續(xù)監(jiān)測3 d血壓取平均值。入組病例左心室大小數(shù)值由我院心臟彩超室提供，行胸骨旁左室長軸標(biāo)準(zhǔn)切面，于呼氣狀態(tài)下選擇連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，兩變量間關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心衰患者臨床基本情況（表1）

表1 4組觀察對(duì)象一般資料的比較（±s）

表1 4組觀察對(duì)象一般資料的比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)組相比，▽P＜0.05。

一般資料對(duì)照組心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)心功能Ⅲ級(jí)心功能Ⅳ級(jí)例數(shù)（n）46393216年齡（歲）71.24±2.5973.97±1.6472.15±5.3175.63±3.37吸煙例數(shù)（n）131195飲酒例數(shù)（n）12863性別（男/女）28/1926/1325/712/4膽固醇（mmol/L）4.70±1.234.85±0.605.73±0.855.69±1.48低密度（mmol/L）2.13±0.682.57±0.622.76±0.952.94±0.82甘油三酯（mmol/L）1.43±0.21.6±0.311.14±0.451.48±0.31肌酐（mmol/L）92.23±27.11102.06±22.21104.70±21.8287.85±26.86尿素氮（μmmol/L）4.88±2.065.95±1.056.03±1.625.70±2.31尿酸（μmmol/L）311.45±10.24294.40±10.17146.05±2.73306.94±14.06超敏C反應(yīng)蛋白（mg/L）1.45±0.862.07±0.662.30±0.652.13±0.56丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）30.82±4.7930.36±6.4329.89±5.5729.21±5.94天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）30.69±6.3229.34±5.7429.06±6.0528.83±6.79收縮壓（mmHg）124.50±10.5128.75±10.93116.65±10.11*106.70±10.27*舒張壓（mmHg）74.00±8.0270.00±5.6466.75±2.1*62.70±6.55*▽EF（%）69.00±5.4962.55±5.1148.00±4.42*▽38.85±5.13*▽舒張期內(nèi)徑（mm）44.60±3.1747.10±6.0459.60±4.88*▽68.75±6.50*▽

2.2 血漿IMD及NT-proBNP的變化

心衰患者較正常對(duì)照組血漿IMD顯著降低，NT-proBNP顯著增加。不同NYHA分級(jí)的心衰患者，血漿IMD及NT-proBNP差異顯著，見表2。觀察組的左室射血分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，不同心功能分級(jí)患者中，Ⅳ級(jí)組的血漿利鈉肽水平分別高于I級(jí)和Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組；III級(jí)組的血漿利鈉肽水平分別高于I級(jí)和Ⅱ級(jí)組，說明B型利鈉肽水平改變有助于了解慢性心力衰竭病情和評(píng)定此類患者預(yù)后，臨床意義顯著。

根據(jù)左心室收縮功能可以將心衰分為兩類，即左心室收縮功能降低的心衰（HFrEF）（LVEF≤50%）和左心室收縮功能正常的心衰（HFpEF）（LVEF＞50%）。LVEF：射血分?jǐn)?shù)。IMD及NT-proBNP在HFpEF及HFrEF患者中有顯著性差異（P＜0.05），可以作為區(qū)分收縮及舒張功能異常的指標(biāo)，見表3。

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血漿IMD與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，r=-0.573，P＜0.001，見圖1。

表2 血漿IMD、NT-proBNP在不同心功能分級(jí)患者中的比較

表3 不同心功與中介素及NT-proBNP水平差異

圖1 IMD與NT-proBNP的相關(guān)性分析

3 討論

慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子(包括去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮和內(nèi)皮素等)短期有支持心功能的作用，但長期慢性激活會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，促進(jìn)心室重構(gòu)和心功能惡化。因此，目前治療心力衰竭的關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，阻止心室重構(gòu)。血漿利鈉肽屬于一種多肽類物質(zhì)，當(dāng)心室肌細(xì)胞受到牽拉時(shí)，利鈉肽前體蛋白裂解，從而改善水鈉代謝、控制血壓等，其水平改變?cè)谄骄孕牧λソ咧衅鹬匾饔煤鸵饬x[6-7]。目前認(rèn)為，NT-proBNP主要在心室內(nèi)合成，在心室負(fù)荷過重或擴(kuò)張時(shí)分泌增加，能敏感、特異地反映心室功能的改變。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著NYHA分級(jí)的增加，心力衰竭患者的NT-proBNP水平呈遞增式升高，即嚴(yán)重心衰時(shí)NT-proBNP水平明顯代償性增加，有助于臨床診斷及預(yù)后判斷，這一內(nèi)源性表達(dá)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

IMD對(duì)心血管系統(tǒng)有著重要的調(diào)節(jié)作用。Yang等[8]報(bào)道指出，心衰時(shí)血清NT-proBNP、IMD在人體內(nèi)是同時(shí)變化的。本研究把這兩種因素綜合起來進(jìn)行分析和相關(guān)檢驗(yàn)，得到的結(jié)果是，不同程度心衰患者間血清NT-proBNP、IMD濃度變化存在著顯著性差異。NT-proBNP與IMD存在著顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，NT-proBNP水平越高其預(yù)后越差。隨著NT-proBNP的升高，IMD呈反向減少。隨著心功能分級(jí)越嚴(yán)重，IMD在機(jī)體內(nèi)表達(dá)水平越少。本文的研究結(jié)果提示，IMD在心臟重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮一定的保護(hù)作用。研究表明，IMD在保護(hù)心肌、促進(jìn)血管生長、調(diào)節(jié)心率、血壓等方面具有重要作用。IMD參與心血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，可提高心肌細(xì)胞自身供血，對(duì)心臟具有保護(hù)作用[9]。因此，臨床上同時(shí)檢測NT-proBNP、IMD的血清濃度變化，有助于診斷和評(píng)估心衰的程度及判斷預(yù)后。

IMD是一種內(nèi)源性心臟-腎臟保護(hù)因子，作為循環(huán)激素和旁/自分泌因子，在多種組織中發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)功能，具有降低血壓、擴(kuò)張冠脈、抗心肌缺血/再灌注損傷，調(diào)節(jié)攝食、水電解質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)垂體激素分泌利鈉、利尿等生物學(xué)效應(yīng)，尤其在心血管系統(tǒng)方面發(fā)揮重要的生理和病理作用[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血漿IMD與NT-proBNP呈相反的變化。因此推測，IMD在心力衰竭患者中的降低，可能反映了機(jī)體的代償性反應(yīng)和自身調(diào)節(jié)機(jī)制。IMD在射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中有顯著性差別，能作為區(qū)分收縮或舒張性心力衰竭的指標(biāo)。潘春水等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，IMD可以抑制心肌細(xì)胞肥大，表明了心臟分泌的中介素參與了心肌肥大的發(fā)生及發(fā)展環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果可看出，慢性老年心力衰竭患者外周血中IMD血漿濃度比對(duì)照組降低。對(duì)不同程度心力衰竭進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，老年慢性心力衰竭患者血漿IMD水平與慢性心力衰竭程度有關(guān)。心力衰竭Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者的血漿IMD水平最高，心力衰竭Ⅳ級(jí)最低。推測其原因，可能是的慢性心力衰竭患者在發(fā)病早期，即發(fā)生功能性改變時(shí)就出現(xiàn)了心血管活性肽IMD濃度的保護(hù)性改變。但隨著心肌病變的加重，IMD濃度逐漸下降，對(duì)血管的舒張作用減弱，對(duì)心肌的保護(hù)作用降低。楊飛飛等[12]的研究表明，IMD能減少大鼠死亡率，抑制大鼠心肌梗死后的心室重構(gòu)、抑制左室擴(kuò)張。推測血管IMD參與心肌、心血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，但具體的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，老年慢性心力衰竭患者血漿IMD濃度的降低及NT-proBNP的升高與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)，老年慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸可能與IMD這一新的血管活性多肽有關(guān)，但其病理生理學(xué)及其詳細(xì)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，IMD為老年慢性心力衰竭的研究及治療開拓了新的方向。

[1] Tang WH.B-type natriuretic peptide:acritical review[J].Congestive Heart Failure,2007,13(1):48-52.

[2] Troughton RW,Lewis LK,Yandle TG,et a1.B-type natriuretic peptides:looking to the future[J].Ann Med,2011,43(3):188-197.

[3] Roh J,Chang CL,Bhalla A,et a1.Intermedinisacalcitonin/calci-tonin gene-related peptide family peptide acting through the calcitonin receptor-like receptor/receptor activity-modifying protein receptor complexes[J].BiolChem,2004,2798(8):7264-7274．

[4] Takei Y,Inoue K,Ogoshi M,et a1.Identification of novel adrenomedullin in mammals:a potent cardiovascular and renal regulator[J].Febs Lett,2004,556(1-3):53-58.

[5] Morimoto R,Satoh F,Murakami O,et a1.Expression of adrenomedullin2／intermedin in human brain,heart,and kidney[J].Peptides,2007,28(5):1095-1103．

[6] 熊崗,宋濤.血漿和肽素、PAMP、NT—proBNP水平與慢性心力衰竭及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(1):3652.

[7] 熊峰,王海蓉,趙明明,等.重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭對(duì)白細(xì)胞介素 一6水平的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014, 1(3):98.

[8] Yang JH,Pan CS,Jia YX,et al.Intermedin1-53 activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,341(2):567-572.

[9] Takahsahi K,Morimoto R,Hirose T,et a1.Adrenomedullin2/ intemredin in the hypothalamo-pituitaryadrenal axis[J].J Mol Neurosci,2011,43:182-192.

[10] 陸薇薇,齊永芬.腎上腺髓質(zhì)素家系分子的心血管效應(yīng)及病理生理意義[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2013,44(3):177-182.

[11] Pan CS,Yang JH,Cai DY,et a1.Cardiovascular effects of newly discovered peptide intermedin/adrenomedullin 2[J].Peptides,2005,26(9):1640-1646.

[12] 楊飛飛,火明順,薛莉.中介素抑制大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34(8):775-778.

Clinical Significance of Application of Serum NT-proBNP and IMD in Diagnosis of Elderly Patients with Chronic Heart Failure

ObjectiveTo measure the change of Intermedin (IMD) and N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) so as to explore their clinical significance in diagnosis of the elderly patients with chronic heart failure (CHF).MethodsAccording to the American New York Heart Association (NYHA) standard, the elderly CHF patients were divided into Cardiac Function Grade I Group, Grade II Group, Grade III Group and Grade IV Group for comparative analysis. The level of serum IMD and NT-proBNP in elderly CHF patients and the normal Control Group were measured.ResultsIMD of Grade IV Group was lower than that of Grade I, II Group and III Group with statistically significant difference (P＜0.05). IMD of Grade III Group was lower than that of Grade I and II Group with statistically signifcant difference (P＜0.05). The level of NT-proBNP in CHF patients was signifcantly higher than the normal Control Group (P＜0.01), and was increased following the increase of grade (P＜0.05). The plasma levels of IMD and NT-proBNP were negatively correlated (r=-0.573,P＜0. 001).ConclusionThe changes of IMD and NT-proBNP contribute to the understanding of the severity and prognosis assessment of elderly patients with chronic heart failure. Patients’ lower IMD indicates lower prognosis assessment.

intermedin; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; chronic heart failure

HE Kai
Department of Cardiology, the Thirteenth People’s Hospital of Chongqing, Chongqing 400053, China

R541.6

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.06.012

1674-1633(2016)06-0056-04

2016-04-05

重慶市醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目資助（2013－2－118）。

作者郵箱：1186408193@qq.com