個體化精準抗癌光動力療法綜述

胡繼輝，王倩倩，張勇，李炳南

合肥工業大學 生物醫學工程系， 安徽 合肥 230009

個體化精準抗癌光動力療法綜述

胡繼輝，王倩倩，張勇，李炳南

合肥工業大學 生物醫學工程系， 安徽 合肥 230009

現有的癌癥治療手段主要包括外科手術、放療和化療3種，但都面臨著不同的問題和挑戰。化療會導致嚴重的毒副作用，放療需避免射線輻射，外科手術很難多次操作，各種副作用也嚴重影響患者的有效存活率。而光動力療法通過注射光敏藥物，直接光照病灶，能夠有針對性地殺死癌細胞，整個過程幾乎無損，可以反復運用、長期治療，是一種精準抗癌療法。傳統光動力療法由可見光激發，很難穿透皮膚并深入組織。在已有的各類成功案例中，病灶通常是數毫米厚的扁平組織，而上轉換光動力復合功能材料能夠由長波段紅外光激發誘導光動力治療，從而將其適用范圍提高到了厘米級別。因此，上轉換光動力療法能夠作用于更多種類的組織器官，更重要的是能夠治療相對大型的腫瘤病灶。然而，對于紅外窗口范圍之外的深層組織和大型病灶，上轉換光動力療法仍有其劣勢。隨著納米技術、低功耗集成電路和無線傳能技術的發展，有望發展出長效可控的植入體技術：通過微創醫學植入病灶區域并在體外遙控植入體進行深層光動力治療；利用無線傳能技術，可以反復激活該微型植入體，支持長期抗癌治療直至康復，從而能夠將個體化精準光動力抗癌療法提升到一個全新的高度。

精準治療；光動力療法；上轉換；植入體；無線傳能技術

0 引言

無論國內還是國外，癌癥都是一個非常嚴重的醫療和社會問題。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）統計，癌癥在致命性疾病中排名第二，僅2012年全世界死于癌癥的患者就超過8200萬（約占非傳染性疾病死者的22%）。而在中國，據《2013中國衛生統計年鑒》，2012年惡性腫瘤所造成的死亡率排名第一（超過26%）。所以，抗癌治癌在國生民計方面占有至關重要的地位。

傳統的癌癥治療方案主要有手術、放療和化療3種。然而，腫瘤的手術切除伴隨著高復發率，放射治療受到輻射劑量的限制，而化療常常伴隨著全身性的毒副作用。19世紀初，科學家首次觀察到光動力反應，首次提出“光動力作用”這一概念。1975年，由多爾蒂等人以光敏劑應用于動物移植腫瘤的治療，并獲得了成功，從而建立了光動力療法（Photodynamic Therapy，PDT）[1]。至今，有關PDT已做了大量的研究，并且在臨床上得到了廣泛應用[2]。在此基礎上，進一步發展出了上轉換光動力療法（Upconversional Photodynamic Therapy，UPDT）[3]，拓展了其適用癥范圍。隨著納米技術、低功耗集成電路和無線傳能技術的發展，本文重點探討長效可控的植入體技術[4]：通過微創手術將其植入病灶區域，并在體外遙控植入體進行深層光動力治療；利用無線傳能技術，可以反復激活該微型植入體，支持長期抗癌治療直至康復，從而能夠將光動力抗癌療法提升到一個全新的高度。

1 光動力療法

1.1 光動力反應

光動力反應過程，見圖1。光敏劑吸收光能，從基態經歷一個短暫的單重激發態后轉變為存在期相對較長的三重激發態。處于激發態的光敏劑可以發生兩種類型的光動力反應：① 三重激發態的光敏劑可以直接與細胞膜或一些生物大分子等底物發生反應，轉移一個氫原子（電子）而形成自由基，自由基與組織氧相互作用生成可以殺傷目標細胞的氧化物（Ⅰ型反應）；② 三重激發態的光敏劑把能量直接轉移到氧分子上，形成一種高效的活性氧——單態氧來殺傷目標細胞（Ⅱ型反應）[5]。通常情況下，Ⅰ型反應和Ⅱ型反應會同時發生，但兩者之間的發生比例取決于所使用的光敏劑類型、底物和組織氧的濃度、光敏劑與底物結合的緊密性[6]。能產生活性氧的光敏劑和能激發光敏劑的光動力是光動力療法的兩個基本要素。

圖1 光動力反應過程

1.2 光動力對腫瘤組織的破壞機制

光動力療法對癌細胞的破壞主要有3種作用機制[2,7]：首先，光動力療法生成的活性氧成分能夠直接誘導細胞凋亡或壞死；其次，光動力能夠損傷腫瘤組織的血管系統，使得癌細胞缺血性死亡；最后，光動力療法能夠激活機體的炎性反應和免疫反應。所有這些機制都有利于癌細胞的長期控制和治療，而對癌細胞的殺傷范圍和控制程度由多方面因素決定，包括使用的光敏劑類型、光敏劑在細胞內外的定位和積累、光活性、光照劑量、組織氧濃度等。所有這些因素相互作用、相互依賴[8]。

1.3 光動力療法的優缺點

化療藥物容易誘發全身毒性，而放射療法的電離光同樣會損害正常組織。與其不同，光動力療法對生物系統沒有顯著的毒副作用。與常規治療方法相比，光動力療法有一系列獨特的優勢，如微創性、可重復性，可降低長期發病率，提高患者的生活質量。在過去的40多年里，光動力療法已經被證明對淺表性膀胱癌[9]、早期肺癌[10-11]、巴雷特食管癌[12]、頭頸部癌[13]、皮膚癌[14]有顯著的療效。并且，可借助光纖技術對巨大型腫瘤、彌散性腫瘤、多發性腫瘤進行治療。同時也被用作腫瘤切除術后的輔助治療，以減少殘留的癌細胞復發幾率[15-18]。

光動力療法與其他治療方法相比，雖然有著明顯的優勢，但仍然存在著不少問題有待解決。首先，光動力療法無法避免皮膚光過敏。病人在接受治療期間必需避光，很不方便。其次，常用的光敏劑對腫瘤組織缺乏靶向性，難以有效富集達到病灶區域，影響治療效果。再次，光敏劑多為疏水性分子，易團聚，在體內不易遞送至癌細胞部位。最后，光動力療法所采用的可見光穿透力較弱，有效作用范圍只有數毫米左右[19]。因此，光動力療法主要用于皮膚淺表部位病變以及空腔臟器內表面病變[20]。并且，病變范圍不能超過激光的最大穿透距離。

1.4 光動力療法的發展

上述缺點限制著光動力療法的臨床應用。近年來，國內外學者充分利用新型給藥系統，在改善光敏劑對細胞、組織的靶向能力，降低治療后的光毒性等方面已經取得一定成果。利用新型靶向給藥系統作為光敏劑載體具有以下優勢：①由于實體癌細胞的高通透性和滯留效應，載體可在腫瘤部位富集，且可對載體表面修飾靶向分子，從被動靶向和主動靶向兩個角度來克服傳統光敏劑靶向性不強的問題；② 經過表面修飾，可獲得親水性藥物遞送系統，解決負載疏水性光敏劑易團聚及難以輸運等問題；③ 采用近紅外光（波長通常在700～1000 nm）作為光動力源。由于近紅外光穿透深度比可見光大一個數量級，且對正常組織和細胞具有比較低的光毒性。所以，構建新型光敏劑遞送系統，其被近紅外光激發，然后轉換為可見光，再由可見光激發其負載的光敏劑，可克服光動力難以深入組織內部的難題[21-22]。

新型光敏劑遞送系統主要有以下幾類[23]：① 設計新型納米顆粒為光敏劑的遞送載體[3]，包括磁性納米顆粒、熱敏性納米顆粒、上轉換納米顆粒等；② 以脂質體為光敏劑遞送載體，包括被動靶向脂質體、主動靶向脂質體等；③以聚合物膠束為光敏劑遞送載體，包括遞送卟啉類光敏劑的膠束、遞送酞菁類光敏劑的膠束、遞送稠環醌類光敏劑的膠束等；④ 以仿生型納米系統為光敏劑遞送載體。

2 上轉換光動力療法

近年來，上轉換發光納米材料（UpConversional Nano Particles，UCNPs）在光動力診斷和治療領域脫穎而出[24-25]。其在980 nm或者800 nm波段的近紅外光激發下，可發射出紅、綠、藍波段的可見光甚至是紫外波段的高能光。通過能量共振轉移，能夠激活其裝載的光敏劑，產生單線態氧，達到診療一體化的目的，從而克服傳統光動力療法中光敏劑難輸運、難靶向和難以治療深層組織的缺點[3]。

2.1 上轉換發光機制

上轉換發光材料具有特殊性質，其受激發所發射的光子能量比激發光子的能量要高，所以稱之為上轉換發光。上轉換發光材料通常得益于稀土元素電子間的躍遷，每種稀土離子都有特定的能級分布，而不同的稀土離子的上轉換過程不同。一般而言，稀土離子的發光過程可以分為3步[26]：① 基質晶格吸收特定波段的激發能量；② 基質晶格將吸收的激發能量轉移給激發離子；③ 被激發的稀土離子發出熒光，返回基態。上轉換發光的過程主要有激發吸收、能量轉移和光子雪崩等形式。

2.2 上轉換光動力療法

上轉換發光材料的激發光在近紅外波段，這是人體組織中相對透明的一個窗口，其組織穿透能力要遠遠好于可見光[21-22]。上轉換發光材料的受激發射光在可見光波段，與許多光動力療法中所使用的光敏劑的激發范圍重疊。因此，可以設計并制備裝載光敏劑的上轉換發光復合功能納米材料，其被980 nm或者800 nm波段的近紅外光激發后，發射出的高能可見光進一步激活共體的光敏劑，從而誘發深部組織的光動力學治療[27]。

2.3 上轉換光動力療法的優缺點

采用上轉換發光納米材料作為光敏劑的載體進行光動力治療，具有獨特的優勢：① 通過改變摻雜不同的稀土離子及其濃度，受激發的光可實現從紫外到紅外波段可調，從而有效匹配不同的光敏劑，充分利用現有成熟的光動力治療技術；② 近紅外激光器技術已經成熟，體積小巧緊湊，為上轉換光動力療法的應用轉化提供了良好的條件。由此可見，將上轉換發光技術引入光動力療法，可以設計裝載光敏劑的一體化復合功能材料，克服制約光動力療法的不能應用于深層組織的難題[28]。但是，值得注意的是，上轉換光動力療法尚存在著一些根本性的問題和挑戰，主要有：① 上轉換發光的轉換效率不高，目前的發光納米材料及稀土摻雜機制還不能滿足真正的臨床應用需求；② 即便是980 nm或者800 nm的近紅外光，其組織穿透窗口也只有1 cm左右的深度。但是，通常情況下，腫瘤不但位于深層組織內部，其尺寸也可能超過1 cm。

3 植入體技術

在現有的光動力療法中，對于位處深層組織的癌細胞，需要將激發光動力的光纖植入體內，并在治療過程中保持與體外的激光器連接，很大程度上限制了光動力療法的有效性和適用性。一個很自然的想法便是將激發光源微型化，并裝載光敏劑，一體化植入癌細胞或者腫瘤病灶附件，從而實現可遙控定制的個性化光動力療法。

3.1 可植入設備

將醫療設備微型化并植入體內，在體實時監控生理狀態和健康狀況，是實現精準醫療和個性化醫療的一個長久夢想。早在50年前，便有研究者嘗試將電子設備植入人體，通過記錄心電、血壓和體溫的變化來了解生理狀態，并用于醫學診斷[29-32]。但是，只有在現代微機電系統和超低功耗電路技術得到充分發展之后，植入式微納測控系統才真正走向現實。目前，在臨床實踐中，已經有不少商業化的植入式醫療裝備，例如心臟起搏器、腦起搏器、無線內窺鏡、人工耳蝸和視網膜等。但在實際應用中，各類醫用植入體仍然面臨著尺寸、功耗、可控性和生物相容性等一系列問題，需要發展新的系統集成、無線測控、功耗控制以及能源供給機制[33]。

3.2 可植入設備的發展

3.2.1 可植入設備的尺寸

隨著納米技術和低功耗集成電路技術的發展，可植入設備的尺寸越來越小。目前已經可以做到毫米級別，直接通過微創手術植入體內。目前應用最為成熟的有心臟起搏器、無線內窺鏡等植入式系統。以色列Given Imaging公司推出的無線內窺鏡已經得到美國FDA認證，包括圖像傳感器、無線通訊芯片、照明電路、氧化銀電池等一系列模塊在內，系統直徑只有11 mm、長26 mm，重3.7 g，視野140°，放大倍率1：8，最小分辨率＜0.1 mm。近來Xiao等[34]提出了一種無線供電的植入式傳感器標簽，其尺寸為直徑5 mm、長17 mm，可連續監測血糖，范圍為0～30 mmol。而Mortellaro等[35]則進一步設計了一個包含葡萄糖傳感器、無線傳能和穿戴式發射器的血糖監測植入式系統。其傳感器是一個生物相容性良好的聚合物膠囊，內含微型熒光計，直徑只有3.3 mm，長15 mm，尤其是內置了能夠接收外源能量的微型天線，通過無線傳能實現長期監測。

3.2.2 無線傳能技術

任何電子裝備需要電能才能運行，所以能量的供給是限制植入式電子器件使用壽命的關鍵。受人體生理解剖結構和有創手術的限制，醫生和患者一方面希望植入電子器件的體積盡可能小；而另一方面，又希望植入電子器件的工作壽命能夠盡量長。因此，目前不管是哪種植入式電子器件，幾乎一半是被內部能源供給模塊所占用。換而言之，醫學植入電子器件的能量供給技術是保證其長期可靠運行的重要保障，也是影響器件微型化的關鍵因素之一[36]。

迄今為止，在醫學植入電子器件中，采用率最高的供能方式主要有電池技術和磁感應技術[37]。其他方案或者是結構復雜、體積過大，或者是難以驅動植入器件完成工作。采用電池供電方式最大的問題是使用壽命。當系統電能耗盡后，必須通過外科手術對電池進行更換。使用磁感應技術供能，最大的障礙來自于較低的能量傳遞效率。此外，由于受內部植入環境的限制，線圈體積很小，導致系統耦合系數低，必須增大外置驅動電流，并且提高感應頻率。不但會對周圍的醫療設備產生射頻干擾，而且外部設備攜帶起來也極不方便。值得注意的是，目前還沒有證實此類電磁系統與人體細胞的相容性，以及細胞在這樣的電磁環境下是否會發生變異等[38]。同時考慮到磁路泄漏，到底有多少能量真正能通過表皮進入人體內部，至今還沒有完善的理論分析。

另一種體導電能量傳遞技術是通過緊貼皮膚的電極對，利用生物組織的離子型體液作為傳導電流的載體，從而將體外激勵能量傳遞到體內電極對上，進而為體內醫學植入電子器件供能或者對電池進行充電[39]。值得注意的是，迄今為止，體導電能量傳遞技術依然處于基礎理論研究，尚未形成一套有效機制來提高醫學植入電子器件的能量傳遞效率。

斯坦福大學開發了一種專門為植入體內的醫療器械進行無線充電的新技術[4]，能夠為僅有米粒大小的電子設備進行無線充電，從而讓這類設備徹底擺脫電池的束縛。其采用了一種新的無線傳能方法[40]，將近場（Near-feld）和遠場（Far-feld）電磁波融為一體，從而能夠通過皮膚向深層組織傳播，提高了無線傳能的效率，并且不會被人體組織吸收、反射和破壞。

4 個體化光動力療法

圍繞光動力療法和上轉換光動力療法的可遙控植入體技術，本課題組已進行了一些初步研究，包括無線可控膠囊激光器以及無線傳能植入線圈的技術研究。

4.1 膠囊激光器

新設計的膠囊激光器，見圖2。此膠囊激光器由激光驅動模塊、控制模塊、通信模塊、電源模塊和紐扣電池組成。工作時，該膠囊激光器中的無線模塊接收外部信號，傳送給控制模塊，觸發激光驅動模塊，點亮激光模塊，從而進行光動力或者上轉換光動力治療。系統可根據不同的控制信號對激光驅動模塊的亮度進行調節。目前系統樣機模塊的直徑是11 mm，全長30 mm。下一步的工作目標是進一步優化集成系統，整體縮小系統尺寸到一半左右，然后裝載光敏劑進行光動力療法實驗。

4.2 無線傳能線圈

利用磁共振原理給無線傳能提出一個新的解決方案，可以通過體外與體內兩個線圈之間的電磁耦合輸送電能。需要無線傳能的時候，可以將體外初級射頻感應線圈貼在皮膚表面，與植入體內埋在皮膚之下的小型次級感應線圈實現電磁耦合，從而獲得感應電能驅動植入電子器件工作。目前課題組通過改變初級線圈形狀、次級線圈匝數、線圈銅線直徑等基本參數，實現了在低場條件下高效驅動10 mW的LED光源模塊（圖3）。下一步將優化主次線圈設計，調節諧振頻率，延長主次線圈距離，盡快實現＜10 mm的可植入次級線圈器件。

圖2 膠囊激光器

圖3 馬鞍形和蝶形傳能線圈實驗

5 總結和展望

本文綜述了個體化精準抗癌所涉及的光動力療法、上轉換光動力療法、可植入設備和無線傳能技術的基本原理、優缺點和發展狀況。總體而言，隨著納米技術、低功耗集成電路和無線傳能技術的發展，可遙控光動力治療的長效植入體技術已經成為可能。在現有工作的基礎上，本課題組將致力于研發高效的無線傳能技術，并結合高效發光和能量轉化技術，真正實現可遙控光動力治療的長效植入體技術，增強光動力療法在治療深層組織大型病灶方面的能力，有效推動個體化精準抗癌光動力療法的發展。

致謝

本項目由國家自然科學基金（61271123、31328009、61571176、61511140099），安徽省杰出青年基金（1608085J04），安徽省國際科技合作計劃（1503062015）支持。

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Overview of Personalized Precise Photodynamic Therapy

HU Ji-hui, WANG Qian-qian, ZHANG Yong, LI Bing-nan
Department of Biomedical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei Anhui 230009, China

The conventional techniques for cancer treatment include chemotherapy, radiotherapy, and surgery. However, chemotherapy often brings systemic side-effects, radiation therapy is limited by the cumulative radiation dose, and surgical resection of tumors is not suitable for repeated therapy. Photodynamic therapy (PDT) is an emerging precise intervention for cancer treatment, but it is yet limited to superficial lesions because of low penetration of visible light. Recently, upconversion technology was proposed as a transferring agent for PDT. It is excited by near infrared (NIR) and able to emit visible light. Without toxicity, NIR is good at tissue penetration. Therefore, upconversional PDT (UPDT) is very useful for treating solid and large tumors. One of the remaining issues is that most cancerous lesions lie inside human body and beneath deep tissues. In other words, they are still out of NIR penetration. The development of micro/nano circuits and systems for wireless power implants is studied in this paper, which are possibly employed for long-term PDT of deeply situated tumors. Furthermore, it is possible to remote control these implants that are directly placed nearby cancerous lesions. Once integrated with UPDT, such wireless power implants are capable of treating deeply situated large tumors. In conclusion, this new technology is promising to advance UPDT for precise tumor treatment.

precise treatment; photodynamic therapy; upconversion; implant; wireless powering

R454.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.06.004

1674-1633(2016)06-0019-05

2016-02-02

國家自然科學基金（61271123、31328009、61571176、61511140099），安徽省杰出青年科學基金（1608085J04），安徽省國際科技合作計劃（1503062015）。

李炳南，教授。

通訊作者郵箱：bingoon@ieee.org