技術(shù)全面升級(jí)時(shí)代，艾滋病治愈有望？

欣欣

如果提問(wèn)什么疾病比癌癥更可怕，大多數(shù)人的答案可能都是艾滋病。這種疾病不僅會(huì)在心理和生理上折磨患者直到死亡，還有傳染性，讓人避之不及。這種恐怖的疾病有希望被攻克嗎？

HIV在空氣中很快就會(huì)死亡，但是一旦進(jìn)入人體，就會(huì)變成打不死的小強(qiáng)。我們想盡各種方法，但HIV總有漏網(wǎng)之魚(yú)，它們耐心地蟄伏在細(xì)胞中，等到時(shí)機(jī)成熟了再開(kāi)始大肆繁殖，重新擾亂我們的免疫系統(tǒng)。一旦HIV攜帶者艾滋病發(fā)，免疫系統(tǒng)就會(huì)開(kāi)始紊亂，直到全面崩盤(pán)。艾滋病患者因?yàn)槭ッ庖呦到y(tǒng)的保護(hù)，所以更容易發(fā)生感染，小到普通感染，大到肺部感染等等，而且難以治療。除此以外，艾滋病患者因?yàn)殚L(zhǎng)期有炎癥，所以比其他人更早衰老。

據(jù)報(bào)道，2015年，全球有3670萬(wàn)人感染HIV，110萬(wàn)人死于艾滋病。2014年，在129個(gè)低收入和中等收入的國(guó)家，有150萬(wàn)人接受了艾滋病檢測(cè)。全世界有1700萬(wàn)人正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。刊登在《柳葉刀》上的研究報(bào)告指出，過(guò)去10年里全世界因HIV/AIDS死亡的人數(shù)已經(jīng)開(kāi)始穩(wěn)步下滑，但HIV的新發(fā)感染率卻并未下降。在對(duì)抗艾滋的戰(zhàn)役中，我們尚需努力。希望有朝一日，能夠有疫苗可以預(yù)防感染，有藥物可以殲滅病毒。

新技術(shù)打造抗艾基因

盡管自從上個(gè)世紀(jì)80年代以來(lái)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和控制HIV的效果已取得重大進(jìn)展，但是仍然無(wú)法治愈這種病毒感染，而且每年有上百萬(wàn)新增的HIV感染者。一旦這種病毒侵入病人的免疫系統(tǒng)，它就能夠無(wú)限期地隱藏在病人細(xì)胞自身的DNA中，而當(dāng)前的技術(shù)不可能完全檢測(cè)到或摧毀掉它。因此，病人在一生當(dāng)中必需持續(xù)服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，否則病毒就會(huì)反撲。

雖然大多數(shù)人在HIV面前不堪一擊，但有的幸運(yùn)兒體內(nèi)的免疫細(xì)胞天生就能夠抵抗HIV感染，這讓科學(xué)家對(duì)治療艾滋病獲得了靈感。他們希望有朝一日對(duì)HIV病人的免疫系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯。

對(duì)這些幸運(yùn)兒進(jìn)行大量的基因組測(cè)序后，科學(xué)家就能夠發(fā)現(xiàn)到底是什么基因突變起到了關(guān)鍵作用。但是這個(gè)過(guò)程會(huì)非常復(fù)雜和艱辛，因?yàn)榭赡苡写罅炕騾⑴c其中：其中一些基因控制這種病毒侵入免疫細(xì)胞的能力，其他的基因控制這種病毒如何誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)它的基因。長(zhǎng)期以來(lái)，還沒(méi)有太好的方法來(lái)測(cè)試到底哪些基因突變讓人的初始T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）對(duì)HIV產(chǎn)生抵抗性。

現(xiàn)在，加州大學(xué)舊金山分校的微生物學(xué)與免疫學(xué)家，用一種新的CRISPR技術(shù)（一種更快更準(zhǔn)確的基因編輯技術(shù)）對(duì)自愿者捐贈(zèng)的T細(xì)胞進(jìn)行了各式各樣的基因編輯，然后讓這些改造過(guò)的T細(xì)胞接觸HIV，之后再進(jìn)行篩選，看看到底是哪種基因改造讓T細(xì)胞抵御HIV感染。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CXCR4或CCR5基因被關(guān)閉后，就能夠成功阻斷HIV對(duì)T細(xì)胞的感染。希望這種高效的基因編輯方式能夠在以后用于治療HIV感染和其他類型的傳染病中。

小個(gè)頭大威力的納米藥

現(xiàn)在對(duì)HIV攜帶者或者艾滋病患者的治療需要患者長(zhǎng)期堅(jiān)持每天口服大量抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，如雞尾酒療法，而很多因素，如忘記帶藥、身體不適等都有可能打擾到患者的服藥情況，所以很多患者對(duì)雞尾酒療法的依從性并不高。

最近對(duì)HIV病人群體進(jìn)行的調(diào)查顯示，如果療效不錯(cuò)的話，病人愿意選擇更為方便的納米藥物。因此英國(guó)利物浦大學(xué)的研究人員著重研究新型口服治療藥物，想要借助Solid Drug Nanoparticle（SDN，固體納米粒子藥物）技術(shù)提高機(jī)體對(duì)藥物的吸收，這樣既可以減少患者服藥劑量，又可以節(jié)省醫(yī)療預(yù)算，治療更多的病人。

到目前為止，臨床上除了仍然沒(méi)有可以用于HIV治療的口服納米藥物，常規(guī)的HIV兒童專用藥物的效果也不明顯。因此，研究人員分析了一個(gè)兒童藥物配方，借助新開(kāi)發(fā)的納米醫(yī)學(xué)篩選方法，找到了一種新型水溶納米治療方法，這樣就可以在兒童藥物中不再使用酒精作為溶劑。這項(xiàng)研究目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

研究者認(rèn)為，納米技術(shù)有望克服目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療面臨的一些障礙，包括如何能夠讓患者少吞服一些藥丸但達(dá)到同樣的療效，還有為HIV患兒找到更好的藥物配方。

多功能抗體為疫苗鋪路

從HIV研究中，我們發(fā)現(xiàn)，大約1%的HIV感染者會(huì)產(chǎn)生能夠抵抗多個(gè)HIV毒株的抗體。也就是說(shuō)，這些抗體（被稱作廣泛中和抗體，bnAbs）不僅能抵抗感染者體內(nèi)自身攜帶的HIV毒株，而且也能夠抵抗在全世界傳播的其他HIV亞型。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士蘇黎世大學(xué)和蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人體形成廣泛中和抗體的因素，因而開(kāi)辟了研發(fā)HIV疫苗的新途徑。

HIV表面上的一種結(jié)構(gòu)很少發(fā)生變化，且在不同HIV毒株表面都存在，像是一種標(biāo)志。這種結(jié)構(gòu)被稱作“突起”，而bnAbs正是和突起結(jié)合，所以能夠?qū)ふ业蕉鄠€(gè)HIV毒株。而由于HIV亞型多，變異快，所以很難研發(fā)疫苗，而現(xiàn)在可以從這個(gè)bnAbs著手。目前，研究者還在觀察，病毒載量、病毒多樣性和感染持續(xù)時(shí)間對(duì)bnAbs產(chǎn)生的影響，并喜歡據(jù)此設(shè)計(jì)出有效的疫苗。

吃藥能預(yù)防HIV感染

英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）已發(fā)布了一份有關(guān)HIV復(fù)方藥Truvada的數(shù)據(jù)回顧。根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)，Truvada在降低高危群體中感染HIV風(fēng)險(xiǎn)方面具有顯著的臨床效果，也就是說(shuō)能夠幫助高危人群預(yù)防感染HIV。高危未感染成人群包括：男男性行為者（MSM）、HIV高風(fēng)險(xiǎn)的異性性行為者、HIV單陽(yáng)伴侶中的HIV陰性者、靜脈藥癮者。

Truvada（恩曲他濱200mg/替諾福韋酯245mg，F(xiàn)TC/TDF，每日口服一次）是一款二合一抗HIV復(fù)方藥，于2016年8月獲歐盟批準(zhǔn)聯(lián)合安全性行為措施（如避孕套），降低高危未感染成人群體通過(guò)性行為感染HIV-1的風(fēng)險(xiǎn)，即所謂的HIV暴露前預(yù)防性治療（PrEP）。之后，英國(guó)又批準(zhǔn)，Truvada成為歐洲首個(gè)獲批用于暴露前預(yù)防（PrEP）的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。暴露前預(yù)防（PrEP）是通過(guò)預(yù)先服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來(lái)保護(hù)未被感染的陰性人群免于感染HIV的一項(xiàng)策略措施。可能反復(fù)暴露于HIV的人群，可通過(guò)預(yù)先服用ARV來(lái)降低HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，遵醫(yī)囑按時(shí)按量服用暴露前預(yù)防性藥物，能夠非常有效地預(yù)防HIV通過(guò)無(wú)保護(hù)的性行為傳播。

找到HIV的藏身之所

患者體內(nèi)活躍的HIV能夠被發(fā)現(xiàn)和殺死，但是個(gè)別隱藏在機(jī)體細(xì)胞中休眠的HIV卻能夠躲過(guò)一劫，等到風(fēng)平浪靜后再醒過(guò)來(lái)作亂，因此HIV感染難以治愈。加拿大蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心的研究人員對(duì)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV患者研究后，開(kāi)發(fā)了一種新型技術(shù)，該技術(shù)能夠鑒別出隱藏了HIV的細(xì)胞。這項(xiàng)技術(shù)能夠“喚醒”病毒，并且在病毒載量極低水平下（一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中僅有一個(gè)）找出隱藏病毒的細(xì)胞。這就達(dá)到了一種前所未有的準(zhǔn)確度，同時(shí)該研究也為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)HIV陽(yáng)性患者以及開(kāi)發(fā)新型個(gè)體化療法提供了一定幫助。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療能夠減少病毒，但是無(wú)法根除細(xì)胞和組織中的HIV病毒庫(kù)。病毒庫(kù)中持續(xù)存在的病毒大多會(huì)在CD4+T淋巴細(xì)胞中生存并且復(fù)制，當(dāng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物成功控制感染個(gè)體機(jī)體的HIV病毒載量，并且抑制感染個(gè)體進(jìn)展為AIDS時(shí)，一些病毒會(huì)持續(xù)在感染者機(jī)體中存活數(shù)年，如果患者停止了療法，隱藏的HIV就會(huì)被再度激活。

因?yàn)镃D4+T淋巴細(xì)胞具有高度可變性，為了開(kāi)發(fā)新型靶向性的療法來(lái)消除這些殘留的感染細(xì)胞，研究者們就需要準(zhǔn)確知道病毒到底隱藏在CD4+T淋巴細(xì)胞的哪些位置。這次研究就揭開(kāi)了HIV的藏身之所，這樣一來(lái)研究者就能夠鑒別出隱藏HIV的細(xì)胞并且對(duì)這些細(xì)胞定位，隨后再檢測(cè)藥物對(duì)HIV的作用效果。

一旦病毒隱藏的場(chǎng)所被發(fā)現(xiàn)，研究者就能夠利用一種“激活并殺死（shock and kill）”的策略來(lái)分兩個(gè)階段消除HIV，先將HIV從休眠狀態(tài)喚醒過(guò)來(lái)，接著病毒就會(huì)被免疫系統(tǒng)或靶向藥物發(fā)現(xiàn)，并被消滅。

測(cè)定HIV藥物耐受性

據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，一旦HIV藥物耐受性增長(zhǎng)，就會(huì)抵消抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的效果；因此檢測(cè)患者體內(nèi)HIV的耐受性是確保患者可以接受有效治療的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)于有效管理抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的耐受性也是非常重要的。

然而，目前市場(chǎng)上幾乎沒(méi)有專門(mén)針對(duì)HIV藥物耐受性突變的基因遺傳性測(cè)序技術(shù)，唯一的商業(yè)化測(cè)序技術(shù)還要追溯到21世紀(jì)早些時(shí)候，這種名為T(mén)rueGene的測(cè)序技術(shù)基于桑格測(cè)序法，不僅十分昂貴，且需要1～2周才能夠出結(jié)果的測(cè)序方法，其檢測(cè)HIV藥物耐受性突變的敏感性又較低，作用實(shí)在不大。

現(xiàn)在，來(lái)自Vela Diagnostics公司的研究者就像填補(bǔ)這片空白。他們開(kāi)發(fā)出了測(cè)定HIV藥物耐受性突變的新一代測(cè)序技術(shù)——Sentosa SQ HIV-1。與桑格測(cè)序法相比較，新開(kāi)發(fā)的Sentosa技術(shù)達(dá)到了空前的檢測(cè)敏感性，可以檢測(cè)出100%的蛋白水解酶基因藥物耐受性突變，而之前的TruGene技術(shù)的檢測(cè)敏感性僅為90.45%；同時(shí)Sentosa技術(shù)還能夠檢測(cè)出98.16%的反轉(zhuǎn)錄酶基因藥物耐受性突變，而TruGene技術(shù)的檢測(cè)敏感性則為74.48%；總的來(lái)講，Sentosa技術(shù)可以檢測(cè)出TruGene無(wú)法檢出的130個(gè)藥物耐受性突變；而TruGene技術(shù)僅能夠發(fā)現(xiàn)Sentosa缺失的8個(gè)藥物耐受性突變。

相比TruGene技術(shù)而言，Sentosa技術(shù)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可以在2.5天內(nèi)報(bào)告結(jié)果，這樣就可以使患者盡快接受下一步的治療，同時(shí)該技術(shù)還可以在HIV的整合酶基因上檢測(cè)出藥物耐受性突變，HIV的整合酶基因是美國(guó)研究者越來(lái)越關(guān)注的一種重要的藥物靶點(diǎn)。

能殺死HIV的特殊細(xì)胞

一種在治療癌癥中取得不錯(cuò)效果的免疫療法也可能能夠被用來(lái)抵抗HIV。美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校AIDS研究所最近發(fā)現(xiàn)的抗體能夠產(chǎn)生一種特定類型的細(xì)胞（CAR-T），而利用CAR-T細(xì)胞能殺死被HIV感染的細(xì)胞。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CAR-T細(xì)胞能對(duì)T細(xì)胞（免疫細(xì)胞）進(jìn)行基因改造，使得在它們能夠?qū)ふ业胶蜌⑺篮胁《净蚰[瘤蛋白的特異性細(xì)胞。在基因免疫療法抵抗癌癥這個(gè)課題中，CAR-T細(xì)胞是焦點(diǎn)。現(xiàn)在，它們將被用于研究治療HIV感染的方法中。

盡管人體的免疫系統(tǒng)起初確實(shí)能對(duì)HIV做出反應(yīng)并攻擊它們，但是由于HIV能夠潛藏在不同的T細(xì)胞中和快速地復(fù)制，所以免疫系統(tǒng)的攻擊能力會(huì)逐漸變?nèi)酰罱K喪失殆盡。免疫系統(tǒng)還會(huì)因此遭到破壞，從而讓人體容易遭受一系列感染和疾病。科學(xué)家們一直在尋找增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗HIV的方法，如今CAR-T可能就是能抵抗HIV的武器。