基于MRM的小鼠腦模板創(chuàng)建的研究進(jìn)展

付振榮，林嵐，張柏雯，賓光宇，高宏建，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

基于MRM的小鼠腦模板創(chuàng)建的研究進(jìn)展

付振榮，林嵐，張柏雯，賓光宇，高宏建，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

編者按：在最近20年中，具有高分辨率的磁共振顯微成像（Magnetic Resonance Microscopy，MRM）技術(shù)被廣泛應(yīng)用于小動(dòng)物腦神經(jīng)影像學(xué)的研究之中。當(dāng)前，對(duì)小動(dòng)物神經(jīng)影像的研究主要集中在2方面：① 通過(guò)轉(zhuǎn)基因模型研究各種人類的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎?建立各類小動(dòng)物的腦模板和腦圖譜分析平臺(tái)，促進(jìn)自動(dòng)化分析。本期專欄首先介紹了小鼠腦模板創(chuàng)建的研究進(jìn)展，隨后通過(guò)空間協(xié)方差模型分析了高血壓對(duì)大鼠大腦老化的影響，并近一步探討了如何結(jié)合組織切片和MRM技術(shù)分析Aβ斑塊在PS/APP雙轉(zhuǎn)基因小鼠大腦的產(chǎn)生與沉積。

欄目主編：林嵐

北京工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系，副教授。從事運(yùn)用神經(jīng)影像學(xué)方法，研究與年齡相關(guān)的大腦認(rèn)知退化方面的研究工作。2006年于美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)獲得生物工程博士學(xué)位。2006～2011年在美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)和亞利桑那大學(xué)從事神經(jīng)影像學(xué)方面的研究工作。運(yùn)用現(xiàn)代神經(jīng)圖像處理與分析方法對(duì)健康人大腦的認(rèn)知儲(chǔ)備及阿茲海默癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程進(jìn)行研究。2012年加入北京工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系。共發(fā)表科技論文60余篇，其中14篇文章被SCI/EI檢索收錄。現(xiàn)系【美】神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員、【美】Mcknight大腦研究學(xué)會(huì)會(huì)員。多年來(lái)還作為課題負(fù)責(zé)人和主要參與者完成了一項(xiàng)北京市自然科學(xué)基金，兩項(xiàng)亞利桑那州基金,多項(xiàng)NIA（美國(guó)國(guó)家老年研究院基金）項(xiàng)目和NIH（美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院基金）項(xiàng)目。

高分辨率的磁共振顯微成像（MRM）技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于小鼠腦神經(jīng)影像學(xué)的研究之中。腦模板和腦圖譜是小鼠腦神經(jīng)影像學(xué)研究中不可缺少的工具，但由于小鼠大腦具有體積小、微觀變化細(xì)微等特點(diǎn)，為腦膜板和腦圖譜的建立增加了很大的困難，當(dāng)今國(guó)內(nèi)外大量研究都致力于如何能更好的建立不同類型的小鼠腦模板。本文首先介紹了MRM的成像原理及圖像的采集方式，探討了MRM的優(yōu)化措施。之后討論了腦模板構(gòu)建過(guò)程中的一些基本元素，如模板比較、配準(zhǔn)算法等。最后介紹了小鼠腦模板在一些腦部疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、亨廷頓氏綜合癥等）動(dòng)物模型上的基本應(yīng)用。

腦圖譜； 腦模板；磁共振顯微成像；圖像配準(zhǔn)

0 引言

目前，由Ashburner等[1]提出的基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法（Voxel-Based Morphometry，VBM），已經(jīng)被廣泛用于腦神經(jīng)影像學(xué)的研究中[2-4]。VBM方法首先需要將研究的所有個(gè)體大腦的MRI結(jié)構(gòu)像，空間標(biāo)準(zhǔn)化到一個(gè)“標(biāo)準(zhǔn)”空間中去，然后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的結(jié)構(gòu)像進(jìn)行分割，最后利用參數(shù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)進(jìn)行逐個(gè)體素間的統(tǒng)計(jì)分析。其中，空間標(biāo)準(zhǔn)化是VBM方法中最為關(guān)鍵的一步。由于每個(gè)被試大腦的大小、形狀都不完全相同，研究人員需要一個(gè)腦模板作為參考空間來(lái)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，再將每幅被試的圖像轉(zhuǎn)換成大小、形狀、空間位置等和腦模板一致的“標(biāo)準(zhǔn)”圖像。目前，研究人員已經(jīng)建立了多種人腦標(biāo)準(zhǔn)腦模板[5-7]。當(dāng)筆者將目標(biāo)圖像配準(zhǔn)到腦模板定義的“標(biāo)準(zhǔn)”空間后，通過(guò)腦圖譜可以對(duì)大腦圖像進(jìn)行定位。大部分高精度腦圖譜主要是通過(guò)人工定義解剖位置來(lái)繪制的，具有完整的腦區(qū)標(biāo)記信息和空間坐標(biāo)信息。通過(guò)將解剖信息進(jìn)行整合可以對(duì)大腦進(jìn)行三維重建，再將三維重建之后的腦圖譜和腦模板進(jìn)行配準(zhǔn)就會(huì)得到標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)字腦圖譜，見(jiàn)圖1。近20年來(lái)，為了測(cè)量大腦的形態(tài)和功能隨著個(gè)人發(fā)育、學(xué)習(xí)、疾病、年齡增長(zhǎng)等進(jìn)程發(fā)生的變化，基于MRI繪制的數(shù)字腦模板、腦圖譜為神經(jīng)腦科學(xué)的發(fā)展提供了重要的研究依據(jù)，已經(jīng)成為腦科學(xué)研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)[8-10]，也是腦神經(jīng)科學(xué)研究必不可少的工具。

幾乎每項(xiàng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的重大成就都離不開(kāi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尤其是在腦科學(xué)領(lǐng)域。大量的科學(xué)成果都是建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上。在神經(jīng)影像學(xué)的研究中，動(dòng)物模型具有生命周期短、操作簡(jiǎn)單、避免對(duì)人類造成潛在風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)，尤其在縮短研究周期和全面認(rèn)識(shí)疾病本質(zhì)等方面具有不可替代的地位。磁共振顯微成像（Magnetic Resonance Microscopy，MRM）[11]是在MRI的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，具有較高的分辨率，幫助研究人員觀察小動(dòng)物腦部的細(xì)微變化的成像技術(shù)。此外，MRM與具有高分辨率的光學(xué)顯微組織切面相比，具有便于重建3D可視化腦圖像這一顯著的特點(diǎn)。圖像數(shù)據(jù)采集方式有離體（in vitro）和活體（in vivo）兩種方式，離體數(shù)據(jù)的分辨率高于活體數(shù)據(jù)，而活體數(shù)據(jù)具有形變小等優(yōu)勢(shì)[11]。

隨著大量小鼠疾病模型的涌現(xiàn)[12]，利用MRM對(duì)不同類型的小鼠疾病模型進(jìn)行研究已經(jīng)成為了一種趨勢(shì)。當(dāng)我們?cè)趯?duì)小鼠的腦圖像信息進(jìn)行分析前，首先需要把位于不同空間位置的小鼠的腦圖像轉(zhuǎn)換到一個(gè)統(tǒng)一的“標(biāo)準(zhǔn)”空間。小鼠腦模板作為以上研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，重要性不言而喻。目前，很多研究都致力于小鼠腦模板[13-14]和腦圖譜[15]的創(chuàng)建。小鼠腦模板和腦圖譜可以用來(lái)量化和描繪轉(zhuǎn)基因小鼠的腦部解剖特征，并通過(guò)對(duì)不同轉(zhuǎn)基因模型進(jìn)行進(jìn)一步研究來(lái)探索阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）等疾病的形態(tài)與功能變化[12]。本文將通過(guò)MRM圖像采集、不同腦模板的介紹以及腦模板在動(dòng)物疾病模型中的應(yīng)用對(duì)基于MRM的小鼠腦模板展開(kāi)論述（圖1）。

圖1 數(shù)字腦圖譜的創(chuàng)建過(guò)程

1 MRM圖像采集

結(jié)構(gòu)MRI是指利用核磁共振成像原理，通過(guò)外加梯度磁場(chǎng)檢測(cè)原子核所發(fā)出的電磁波，繪制成被試樣本內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像[16-18]。但是，MRI的分辨率無(wú)法滿足小鼠腦圖像的研究需求。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，具有更高分辨率的MRM應(yīng)運(yùn)而生。MRM的圖像分辨率一般為10～200 μm[19-20]。組織切片光學(xué)顯微技術(shù)的分辨率為0.01～10 μm[21-22]，人腦的磁共振成像的分辨率一般為500 μm～2 mm[23-24]，MRM的分辨率介于這兩者之間。由于其具有的3D特性，小鼠腦部MRM不僅能夠觀察到小鼠大腦的解剖結(jié)構(gòu)，還能夠避免光學(xué)組織切片導(dǎo)致的圖像空間扭曲[25]。但是，MRM具有的一些技術(shù)性的挑戰(zhàn)也隨著該技術(shù)的發(fā)展逐漸凸顯出來(lái)[26]。對(duì)于小鼠腦圖像來(lái)說(shuō)，單位體素至少要比人腦小3000倍以上。小的單位體素提供的回波信號(hào)會(huì)更弱，想要獲得和人腦MRI圖像一樣清晰的解剖結(jié)構(gòu)，就需要信號(hào)接收時(shí)要具有很高的靈敏度[27]。高的磁場(chǎng)強(qiáng)度可以增加信號(hào)的頻率，從而達(dá)到增強(qiáng)信號(hào)的目的。理論上，在7 T場(chǎng)強(qiáng)下采集的圖像要比在1.5 T場(chǎng)強(qiáng)下采集圖像的信噪比（Signal to Noise Ratio，SNR）高出5到10倍。其具體倍數(shù)要根據(jù)被試對(duì)象的尺寸和圖像噪聲來(lái)確定[28]。目前，優(yōu)化線圈的設(shè)計(jì)和延長(zhǎng)掃描時(shí)間都是克服信號(hào)減弱的常用方法。在成像設(shè)備中，射頻線圈能夠激發(fā)驅(qū)動(dòng)和接受信號(hào)，是MRM成像質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一[29]。一個(gè)好的射頻線圈的衡量標(biāo)準(zhǔn)是：線圈體積盡可能小，能覆蓋全部感興趣的解剖區(qū)域，還能夠改進(jìn)信號(hào)的接收效果。隨著被試對(duì)象體積的減小，線圈的靈敏度也隨之增加。將線圈的尺寸從人腦大小降低到鼠腦大小，SNR可以提高20倍。進(jìn)一步優(yōu)化線圈的形狀也可以獲得靈敏度的提高。大部分對(duì)活體小鼠的研究采用鳥(niǎo)籠狀線圈進(jìn)行掃描。

在小鼠腦部MRM的研究中，樣本的數(shù)據(jù)采集方式是非常重要的。目前，MRM數(shù)據(jù)的采集方式分為離體采集和活體采集兩種。離體數(shù)據(jù)采集主要通過(guò)福爾馬林灌注或浸沒(méi)的方式對(duì)樣本進(jìn)行固定，也可直接掃描新鮮的大腦。Badea等[30]通過(guò)在頭蓋骨內(nèi)進(jìn)行掃描的方式來(lái)最大限度的保持鼠腦的固有形態(tài)，避免發(fā)生大的形變。離體成像數(shù)據(jù)相比于活體成像數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)中具有一定的優(yōu)勢(shì)。首先，離體樣本的整體掃描時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)到10～50 h[31]，遠(yuǎn)大于活體樣本的掃描時(shí)間（0.5～4 h）[32]。因此，相比于活體數(shù)據(jù)，離體數(shù)據(jù)能夠具有更高的圖像分辨率、SNR和對(duì)比度噪聲比（Contrast to Noise Ratio，CNR）。對(duì)于活體數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，延長(zhǎng)掃描時(shí)間具有一定的難度，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的麻醉可能會(huì)導(dǎo)致被試鼠的死亡。其次，在樣本數(shù)據(jù)采集的過(guò)程中，離體樣本是固定不動(dòng)的，而活體樣本由于呼吸、心跳等自然生理活動(dòng)會(huì)不可避免的產(chǎn)生或多或少的物理位移。如果不能很好的控制這些活動(dòng)帶來(lái)的偽影，SNR會(huì)顯著下降[33]，從而影響圖像的采集質(zhì)量。最后，福爾馬林灌注會(huì)使腦組織特性發(fā)生化學(xué)性變化，使圖像對(duì)比度發(fā)生改變。毫無(wú)疑問(wèn)，采集活體數(shù)據(jù)才是MRM的最大優(yōu)勢(shì)。與離體樣本數(shù)據(jù)相比，活體數(shù)據(jù)采集也具有一定的優(yōu)點(diǎn)。首先，進(jìn)行活體樣本數(shù)據(jù)采集可以最大限度地避免人工操作和腦脊液流失所產(chǎn)生的腦部形變。Ma等[34]將活體數(shù)據(jù)和自己之前的離體數(shù)據(jù)[35]進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示離體數(shù)據(jù)的腦室尺寸會(huì)發(fā)生明顯的變化，有些腦室部分在離體數(shù)據(jù)中已無(wú)法確認(rèn)。圖2為相同年齡的C57BL/6J小鼠的MRM圖像，紅色框中離體數(shù)據(jù)有明顯的腦室萎縮，但離體數(shù)據(jù)的SNR也明顯優(yōu)于活體數(shù)據(jù)。其次，活體樣本可以進(jìn)行多次采集，這對(duì)我們研究大腦發(fā)育以及其它腦疾病的發(fā)展過(guò)程[36-37]具有十分重要的意義。此外，活體樣本還能進(jìn)行腦功能圖像的采集，這也是離體樣本無(wú)法做到的。所以，研究人員必須根據(jù)實(shí)際情況，合理選擇樣本的數(shù)據(jù)采集方式，以及通過(guò)優(yōu)化方法來(lái)盡可能的減小不同的數(shù)據(jù)采集方式所帶來(lái)的影響。

2 小鼠腦模板

在做神經(jīng)圖像分析時(shí)，我們需要把不同個(gè)體的腦圖像放到一起進(jìn)行比較。圖像配準(zhǔn)，就是將不同時(shí)間、不同成像設(shè)備或不同條件下（光照、位置、角度等）獲得的兩幅或多幅圖像通過(guò)空間變換到同一空間來(lái)進(jìn)行比較。目前，小鼠腦圖像配準(zhǔn)一般分為2步。第一步，全局配準(zhǔn)（仿射變換或剛體變換）來(lái)得到一副初步的配準(zhǔn)圖像。第二步，局部配準(zhǔn)，通過(guò)一系列非線性形變進(jìn)行局部的微小結(jié)構(gòu)的配準(zhǔn)，其空間變換具有更高的自由度。在配準(zhǔn)兩幅不同腦圖像時(shí)，局部配準(zhǔn)要比全局配準(zhǔn)精確，但是需要更大的計(jì)算量。常用的小鼠腦圖像非線性配準(zhǔn)算法有很多，如B樣條-FFD（Free-Form Deformation）[38]、Demons[39]、LDDMM（Large Deformation Diffeomorphic Metric Mapping）[40]、SyN（Symmetric Normalization）[41]等。

腦模板在空間標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程中，扮演了目標(biāo)圖像的角色，定義了“標(biāo)準(zhǔn)”空間，具有非常重要的作用?？梢哉f(shuō)，一個(gè)腦模板質(zhì)量的好壞，對(duì)于研究人員能否正確分析腦圖像起著非常關(guān)鍵的作用。小鼠MRM腦圖譜是研究小鼠腦圖像的基礎(chǔ)，為綜合不同腦成像的研究結(jié)果以及合并腦功能和解剖結(jié)構(gòu)提供了一個(gè)強(qiáng)大的標(biāo)準(zhǔn)框架。但是，創(chuàng)建影像學(xué)的小鼠腦模板都是以解剖圖譜為腦區(qū)分割的“金標(biāo)準(zhǔn)”來(lái)進(jìn)行的，Paxions-Franklin腦圖譜[42]就是其中之一，很多研究人員都將該圖譜作為分割的標(biāo)準(zhǔn)[43]。Lin等[44]創(chuàng)建了一個(gè)活體C57BL/6J小鼠的MRM腦模板，并且將此模板和Paxions-Franklin腦圖譜進(jìn)行了對(duì)接。圖3為小鼠腦模板的創(chuàng)建和腦圖像統(tǒng)計(jì)分析流程圖。

圖2 相同年齡C57BL/6J小鼠MRM圖像的不同采集方式

圖3 小鼠腦模板創(chuàng)建和腦圖像統(tǒng)計(jì)分析的流程圖

Bedea等[30]對(duì)6只進(jìn)行活性染色的C57BL/6J小鼠的離體大腦進(jìn)行頭蓋骨內(nèi)的MRM（9.4T）掃描，得到T1加權(quán)和T2加權(quán)2組圖像。通過(guò)圖像分割對(duì)提取出的腦結(jié)構(gòu)的體積、面積、形狀等變化進(jìn)行分析，分別建立了T1和T2加權(quán)的大腦平均模板，并在此基礎(chǔ)上創(chuàng)建了一個(gè)平均形狀模板和一個(gè)概率性模板，這些模板都將鼠腦分割成了33個(gè)解剖結(jié)構(gòu)。Ma等[35]開(kāi)始了超高磁場(chǎng)（17.6T）的小鼠MRM的腦模板的創(chuàng)建。該研究利用10個(gè)離體數(shù)據(jù)的T2像建立了一系列C57BL/6J小鼠的MRM腦模板和腦圖譜。通過(guò)基于圖譜的分割法和人工勾描法，將整個(gè)小鼠大腦分為20個(gè)解剖結(jié)構(gòu)，并且通過(guò)對(duì)以上數(shù)據(jù)的整合創(chuàng)建了三種類型的模板：樣本的個(gè)體模板、平均最小形變模板和一個(gè)概率性模板。同樣是在頭蓋骨內(nèi)進(jìn)行離體數(shù)據(jù)的MRM（7T）掃描，Dorr等[15]通過(guò)對(duì)鼠腦T2加權(quán)像進(jìn)行手動(dòng)分割，創(chuàng)建了一個(gè)擁有62個(gè)神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的3D腦圖譜。該研究掃描了40個(gè)成年C57BL/6J小鼠的離體樣本并創(chuàng)建了一個(gè)平均T2 MRM模板。筆者認(rèn)為，以上離體數(shù)據(jù)模板各有優(yōu)劣，和其它2種模板對(duì)比，Dorr等[15]創(chuàng)建的模板具有較多的分區(qū)，而且樣本基數(shù)較大，具有更高的精確度和更好的適用性。但是，Bedea等[30]能夠?qū)⒎指罱Y(jié)構(gòu)體積的平均形變率控制在7%，這對(duì)于離體數(shù)據(jù)的研究是十分重要的。

以上介紹的都是采用離體數(shù)據(jù)創(chuàng)建的模板，Ma等[34]還進(jìn)行了活體樣本腦模板的研究。通過(guò)對(duì)12個(gè)活體樣本進(jìn)行MRM（9.4T）掃描，將鼠腦劃分為20個(gè)區(qū)域。該研究建立了包括12個(gè)樣本的個(gè)體腦模板、一個(gè)平均腦模板、一個(gè)概率性模板和平均幾何形變圖。通過(guò)和之前離體數(shù)據(jù)創(chuàng)建的C57BL/6J小鼠腦模板[35]進(jìn)行對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)上的差異是非常明顯的。

3 小鼠MRM腦模板和腦圖譜在腦疾病模型中的應(yīng)用

AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是一種最常見(jiàn)的癡呆癥。在過(guò)去幾十年中，研究人員創(chuàng)造了種類繁多的AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型。Maherwaran等[45]通過(guò)把小鼠MRM和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)字圖譜進(jìn)行非線性配準(zhǔn)，將鼠腦分為13個(gè)區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠TASTPM和野生小鼠之間存在與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)增長(zhǎng)差異。同時(shí)該研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)比了基于圖譜（Atlas-based）和基于形變的形態(tài)學(xué)測(cè)量（Deformation Based Morphometry，DBM）方法，發(fā)現(xiàn)兩種方法都能很好的識(shí)別出橫向和縱向?qū)Ρ戎蠥D轉(zhuǎn)基因小鼠APP(K670N,M671L)×PS1(M146V)和正?？刂平M小鼠C57Bl6的不同[31]。在AD轉(zhuǎn)基因小鼠rTg4510和標(biāo)準(zhǔn)野生型小鼠的腦區(qū)分割中

Xie等[46]提出了基于張量的形態(tài)學(xué)測(cè)量（Tensor-based Morphometry，TBM）和基于圖譜的分割方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)基因小鼠rTg4510的腦室擴(kuò)大，并且在海馬區(qū)和皮層出現(xiàn)了灰質(zhì)萎縮。Esteras等[47]將小鼠腦圖譜的信息通過(guò)彈性變化得到校準(zhǔn)圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)基因小鼠AβPP/ PS1的腦室出現(xiàn)了明顯的擴(kuò)張，是受影響最大的區(qū)域。Lebenberg等[48]則通過(guò)聯(lián)合VBM方法和3D MRM圖譜來(lái)研究AD轉(zhuǎn)基因小鼠APP/PS1腦部的代謝異常。該研究發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因小鼠APP/PS1大腦嗅球等結(jié)構(gòu)的糖代謝變化。

亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington's Disease，HD）是一種家族顯性遺傳性疾病。Aggarwal等[36]通過(guò)對(duì)HD轉(zhuǎn)基因小鼠（R6/2和N171-82Q）的MRM圖像進(jìn)行縱向研究，應(yīng)用建立的以MRM為基礎(chǔ)的腦模板和基于混合效應(yīng)模型的形變度量，可以得到兩種HD轉(zhuǎn)基因小鼠模型（R6/2和N/71-82Q）的腦萎縮的發(fā)展規(guī)律。該研究發(fā)現(xiàn)，和控制組相比，R6/2小鼠從第三周開(kāi)始出現(xiàn)腦萎縮現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為新皮層、梨狀皮層、紋狀體、丘腦、海馬體的萎縮。N171-82Q小鼠出現(xiàn)腦萎縮現(xiàn)象的時(shí)間晚于R6/2小鼠。在第6周之后，N171-82Q小鼠的新皮層、紋狀體、海馬體、梨狀皮層和杏仁核出現(xiàn)了明顯的萎縮現(xiàn)象。Zhang等[40]最先將HD轉(zhuǎn)基因小鼠R6/2的MRM影像通過(guò)基于圖譜的分割之后進(jìn)行縱向的形態(tài)學(xué)來(lái)研究腦萎縮的狀況?；铙w數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，和控制組相比，R6/2小鼠的側(cè)腦室擴(kuò)張以及紋狀體、皮層和海馬體的萎縮是明顯的。

4 結(jié)論

簡(jiǎn)而言之，由于MRM所具有的非入侵性和高分辨率的特性，目前已經(jīng)成為研究各種相關(guān)疾病小鼠轉(zhuǎn)基因模型過(guò)程中非常重要的工具之一。在本文中，筆者描述了小鼠腦MRM圖像中的一些基本要素、小鼠MRM腦模板的創(chuàng)建過(guò)程以及其具體應(yīng)用。它可以為標(biāo)準(zhǔn)空間中的腦圖像分析提供大量支持。未來(lái)，隨著各種相關(guān)疾病轉(zhuǎn)基因小鼠模型技術(shù)的不斷成熟化，數(shù)字腦模板必將成為分析疾病對(duì)結(jié)構(gòu)區(qū)域影響的重要工具之一，并且能夠作為一種重要的影響標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)，用來(lái)監(jiān)控疾病的發(fā)展程度、治療效果以及對(duì)疾病進(jìn)行早期預(yù)測(cè)等。

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Recent Advances in the Research of the Establishment of the MRM-based Mouse Brain Template

FU Zhen-rong, LIN Lan, ZHANG Bai-wen, BIN Guan-yu, GAO Hong-jian, WU Shui-cai
College of Life Science and Bio-engineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

The high resolution magnetic resource microcopy (MRM) has been widely used in mouse brain neuroimaging study. The mouth brain template and atlas are the tools essential to the mouse brain neuroimaging study. The mouth brain is characterized by its small volume and subtle microscopic changes, which creates difficulty for the establishment of the brain template and atlas. Nowadays many domestic and overseas’ researchers have focused on setting up different kinds of mouse brain templates. This paper first introduced the imaging principle and imaging collection methods of MRM and discussed the strategies to optimize MRM. Secondly, the paper discussed basic elements of the mouse brain template construction, such as comparison of templates, data acquisition, registration algorithms, and etc. Finally, the paper introduced the fundamental application of the mouse brain template in the research and treatment of diseases such as Alzheimer’s disease and Huntington’s disease.

R318.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.02.006

1674-1633(2016)02-0025-06

2015-09-15

北京市自然科學(xué)基金（7143171）資助。

林嵐，副教授。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut.edu.cn

Abstract:: brain atlas; brain template; magnetic resonance microscopy; image registration