呼出氣監測靜脈麻醉藥血藥濃度

董浩，張馮江，林麗泉，

陳璟1，王福園1，王瑩瑩1，陳星11.浙江大學 生物醫學工程與儀器科學學院，浙江 杭州 310027；2.浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州310005

呼出氣監測靜脈麻醉藥血藥濃度

董浩1，張馮江2，林麗泉1，

陳璟1，王福園1，王瑩瑩1，陳星11.浙江大學 生物醫學工程與儀器科學學院，浙江 杭州 310027；2.浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州310005

丙泊酚靜脈麻醉藥約占70%的臨床手術麻醉用藥量。且隨著全憑靜脈麻醉臨床應用的深入研究，精確閉環麻醉的需求日益凸顯。精確閉環靜脈麻醉需要對麻醉藥用量，手術麻醉效果以及麻醉預后進行快速監測和綜合評價。由于靜脈麻醉藥經由靜脈注射給藥，實時血藥濃度難以精確監測，這成為了精確閉環麻醉的瓶頸。基于呼出氣實時監測丙泊酚血藥濃度的研究在近十年內快速發展，新的技術和方法不斷涌現，有望在短期內突破上述瓶頸。本文結合實驗室的新近研究，介紹了快速氣相色譜（GC）聯用聲表面波（SAW）傳感器的在線檢測呼出氣體中丙泊酚濃度的系統和方法。通過固相微萃取氣質聯用對GC-SAW系統進行標定和校正，從而驗證本系統的可行性、可靠性、檢測極限和線性。通過初步臨床實驗比較了靶控輸注（TCI）被試者呼出氣中與血液中的丙泊酚濃度，以及比較了呼出氣中丙泊酚濃度與TCI計算的血藥濃度，結果均顯示了高度的一致性。因此，GC-SAW系統是一種臨床在線監測呼出氣中丙泊酚含量的較為可靠的途徑，它提供了一種便捷、快速的方法來精確地監測丙泊酚的劑量，這種監測方法可以減少患者在靜脈麻醉時的丙泊酚的副作用。

呼吸檢測；氣相色譜聯用聲表面波；丙泊酚；靶控輸注

丙泊酚是目前臨床廣泛使用的一種靜脈麻醉藥物，具有起效快、恢復時間短、術后不良反應少等優點[1]。然而，由于缺乏丙泊酚血藥濃度的實時監測手段，當前在麻醉過程中，仍然存在由于患者血流不穩定以及麻醉不完全所導致的患者術中知曉或蘇醒緩慢等情況。

在臨床中，對丙泊酚用量的控制主要通過基于正常人群的藥代動力學和藥效學模型的靶控輸注（Target-Controlled Infusion，TCI）結合臨床麻醉醫生的經驗而實現的[2]。設定TCI血藥濃度控制的目標值，TCI實時控制的血藥濃度也可以通過TCI計算讀出。但其并不是患者血藥濃度的實測值，故與真實值存在一定的偏差。尤其對于特殊人群來說，TCI的偏差往往使所得的血藥濃度值不具有臨床指導意義而被麻醉醫生忽視。故而，尋找一種有效的方法能夠對丙泊酚的血藥濃度進行精確的實時監測，顯得尤為重要。

有報道顯示，通過呼出氣中丙泊酚濃度可以用來監測臨床患者的血藥濃度。最初這一想法被通過質子轉移反應-質譜（PTR-MS）技術進行了驗證[3]。其后，如氣相色譜-質譜連用（GC-MS）[4]、離子-分子反應質譜（IMR-MS）[5]和集束毛細管柱-離子遷移譜（MCC-IMS）[6]，均驗證了可用于呼出氣中丙泊酚濃度的監測。但是，GC-MS、IMRMS、MCC-IMS等技術由于設備昂貴、體積龐大、噪聲等原因均不適用于臨床手術環境；PTR-MS雖然體積小便于攜帶，但缺乏在復雜氣體背景下監測丙泊酚的能力，故而均不是合適的選擇。

本文提出了一種基于氣相色譜-聲表面波傳感器技術聯用的平臺用于臨床監測呼出氣中丙泊酚濃度。由于使用了直熱式毛細管柱升溫方式[7-8]，該平臺的檢測周期可壓縮至約90 s，可以對呼出氣中的丙泊酚濃度進行在線監測。同時，通過呼出氣中丙泊酚濃度與把控灌輸的比對實驗，驗證了本系統可用于臨床丙泊酚麻醉藥的實時血藥濃度監測。

1 方法

1.1 系統設計

本系統通過氣相色譜技術與聲表面波傳感器聯用的方式，實現對呼出氣中麻醉藥物丙泊酚的實時監測，系統的整理氣路結構見圖1。

系統通過六通閥的轉向實現進樣與分析兩種模式。如圖1(a)所示，為進樣狀態，在該狀態下，氣泵抽氣，樣品在氣體進樣口被吸入Tenax TA[9]吸附管，吸附管中覆有10 mg的Tenax TA吸附劑，可實現對氣體的預富集，提高系統的監測下限。在進樣狀態完成后，程序控制六通閥轉向，切換狀態如圖1(b)所示。在該狀態下，以氦氣為載氣，對Tenax TA吸附管進行瞬時加熱，將管中此前吸附的氣體吹出，進入金屬毛細管柱進行成分分離后，依次進入傳感器氣室進行檢測。至此，可對氣體樣品的成分進行分離與定量分析。

在傳感器室中，使用聲表面波傳感器（Surface Acoustic Wave，SAW）作為檢測器。本平臺使用的SAW傳感器為36°Y-X切型石英，中心頻率約為500 MHz。在傳感器計頻的過程中，加入一個參比傳感器，其中心頻率略高于工作傳感器。通過混頻器對兩個傳感器的頻率值進行差頻，以得到由質量沉積引起的工作傳感器的頻率變化，同時，將原本500 MHz的信號降低到1 MHz左右，降低硬件電路計頻的難度。

圖1 GC-SAW系統氣路結構

1.2 GC-SAW標定實驗

1.2.1 丙泊酚標準濃度氣體的配制

使用丙泊酚原液，分別配制0.4，0.5，1.0，2.0，4.0 nmol/L濃度的丙泊酚氣體，并保存在容積為2 L的泰德拉（Tedlar）樣品袋中。配氣實驗使用由中國國家計量技術開發有限公司的MF-3B型配氣儀。

1.2.2 使用GC-MS與GC-SAW系統進行氣體分析

對標準氣體使用氣相色譜-質譜儀(GC-MS)進行標定，本實驗使用島津公司GCMS-QP2010型號GC-MS，配備瑞思泰康RTX?-5系列毛細管，長度30 m，內徑0.25 mm。樣品通過SPME針萃取后進入GC-MS進行分析。進樣口溫度設置為260 ℃，進樣時間1 min；毛細管從120 ℃以15 ℃/min程序升溫至300 ℃，并保持2 min；離子源溫度設置為250 ℃。

GC-MS分析完畢后，打開GC-SAW系統開關與氣閥，并進行儀器預熱。SAW傳感器，毛細管，六通閥與進樣口的溫度分別設置為30 ℃、40 ℃、165 ℃、200 ℃。毛細管的升溫速率為10 ℃/s，升溫時間為3 s。設置完畢，等待儀器預熱完成后，進樣口保持空抽直至GC-SAW檢測結果的基線消失。將泰德拉（Tedlar）樣品袋中的氣體，置于進樣口，進行氣體分析。

單個濃度的丙泊酚樣品，使用GC-MS分析3次，使用GC-SAW分析5次。

1.3 臨床監測丙泊酚

1.3.1 實驗準備

本臨床實驗是在浙江大學第二附屬醫院的協助下完成，在實驗準備室內，打開GC-SAW系統電源與氣閥，并進行預熱。確認系統軟硬件連接完畢，按照丙泊酚標準氣體標定實驗中的參數對系統進行設置。預熱完畢后，系統空抽3次，觀察檢測結果基線是否平穩。準備工作完成后，將載有GC-SAW系統的推車推入手術室。

1.3.2 實驗過程

臨床監測呼出氣中丙泊酚實驗過程，見圖2。將GCSAW系統的進樣口與呼吸機的出氣管相連。采集麻醉狀態下病人的呼出氣體進行分析，設置抽氣采樣周期為90 s。整個實驗過程持續約150 min，對呼出氣中丙泊酚的含量進行監測，與TCI結果進行比對。在實驗的過程中，連續抽取患者血液（單次1 mL），并編號記錄采血時間。在采氣實驗結束后，使用GC-SAW系統測血液樣品的頂空響應，與呼出氣響應進行比對。

圖2 臨床監測呼出氣中丙泊酚實驗示意圖

2 結果

2.1 GC-SAW標定結果

圖3顯示了GC-SAW標定實驗的結果，通過配氣儀配制了5種標準濃度的氣體（0.4、0.5、1.0、2.0、4.0 nmol/L），使用GC-MS對其進行分析。

圖3 GC-SAW標定實驗結果

圖3(a)是GC-SAW系統對標準濃度氣體進行檢測的結果，丙泊酚的出峰時間大致在7 s左右，且隨著氣體濃度的增加，峰高不斷增高，峰面積不斷增大。由此可見，本GCSAW系統可準確用于丙泊酚氣體濃度的實時監測。SAW傳感器響應與丙泊酚濃度的標定公式為：C=3.4X-0.5675，其中，C為丙泊酚氣體濃度，單位nmol/L；X為SAW傳感器的頻率響應值，單位為kHz。

2.2 臨床監測丙泊酚血藥濃度及呼氣濃度與TCI對比

圖4為GC-SAW系統臨床監測丙泊酚的監測結果。

圖4 GC-SAW系統臨床監測丙泊酚

參考患者的體重，以2 mg/kg的藥量給病患注射丙泊酚，可看到丙泊酚的血藥濃度與呼出氣中丙泊酚的濃度存在明顯的上升，約在2 min后，血藥濃度達到峰值（呼出氣中丙泊酚濃度達到峰值為3 min），隨后濃度逐漸下降。實驗進行到33 min時，以2 μg/mL為目標值進行TCI靶控，可見血藥濃度與呼出氣中丙泊酚濃度重新上升；在實驗進行到第82 min，停止丙泊酚用藥，血藥濃度逐漸下降，隨后，呼出氣濃度也逐漸下降；在呼出氣濃度下降的同時，記錄了TCI通過模型計算顯示的丙泊酚血藥濃度值，并進行擬合。

比較圖4中藍線與紅線可以發現，丙泊酚在呼出氣中的濃度與其血藥濃度在變化趨勢上基本一致，這也證明了可通過監測呼出氣中丙泊酚的濃度來推斷患者在靜脈麻醉過程中的血藥濃度。同時，圖中藍線在變化趨勢上比紅線存在明顯的滯后，這是由于靜脈麻醉藥物首先進入血液，經過肺部代謝之后才會從呼出氣中排出。

對圖中藍線的后半段與綠線進行的相關性分析顯示丙泊酚的呼出氣濃度與TCI靶控輸注結果存在強相關性（R2=0.9787）。同時，呼出氣中丙泊酚濃度的下降是一個連續的過程，而TCI的計算結果為臺階式下降。顯然，通過呼出氣檢測丙泊酚的血藥濃度更為精確與可靠。

3 結論

本文提出了一種基于氣相色譜——聲表面波傳感器聯用的麻醉藥物丙泊酚實時監測系統和方法，相比于傳統的GC-MS、IMR-MS、MCC-IMS等設備，本系統具有便攜性好、快速、無創、可實時在線監測等優勢。通過丙泊酚的臨床監測實驗表明，本系統的監測結果與現有臨床標準具有強相關性（R2=0.9787），可用于臨床連續、無創監測麻醉藥物丙泊酚。

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Breath Monitoring of Intravenous Anesthetics Concentration in Blood

DONG Hao1, ZHANG Feng-jiang2, LIN Li-quan1, CHEN Jing1, WANG Fu-yuan1, WANG Ying-ying1, CHEN Xing1
1.College of Biomedical Engineering and Instrument Science, Zhejiang University, Hangzhou Zhejiang 310027, China; 2.Second Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University, Hangzhou Zhejiang 310027, China

Propofol accounts for about 70% market share of intravenous anesthetics in clinical surgery. With further research and application of total intravenous anesthesia, precision closed-loop anesthesia is proved to be important in clinical practice. It is necessary to monitor anesthetic dose, assess anesthesia effect, and evaluate anesthesia prognosis in a rapid and comprehensive way during the closed-loop anesthesia. Due to intravenous injection of anaesthetic, the difficulty to precisely monitor anaesthetic dose in blood has become the main limit for development of precision closed-loop anesthesia. In recent ten years, propofol detection using real-time breath monitoring developed rapidly with novel techniques and methods, which might break through the barrier of the closed-loop anesthesia. This study presents systems and methods using synchronized applications of gas chromatograph (GC) and surface acoustic wave (SAW) sensor for on-line monitoring of propofol in exhaled gas. SPME-GC-MS was used to calibrate to GC-SAW sensor system for verifying feasibility, reliability, detection limit, and linearity. The propofol concentrations in exhaled gas was compared with concentrations in blood calculated by target-controlled infusion (TCI). The results showed a high degree of consistency. In conclusion, GC-SAW system was proved to be a reliable way for clinical monitoring of propofol concentration through patients’ exhaled gas. This detection system would reduce the side effects of propofol intravenous anesthesia during surgery.

R318.6

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.02.004

1674-1633(2016)02-0018-03

2015-11-10

國家自然科學基金項目（No.81201166，No.81571769）

陳星，副教授，博士生導師。

通訊作者郵箱：cnxingchen@zju.edu.cn

Abstract:: breath detection; gas chromatograph-surface acoustic wave; propofol; target-controlled infusion