熒光分子成像系統及重建算法研究進展

宿涵，張久樓，陳毛毛，高陽，周源，白凈，羅建文,2

1.清華大學 生物醫學工程系，北京100084；2.清華大學 生物醫學影像研究中心，北京 100084

熒光分子成像系統及重建算法研究進展

宿涵1，張久樓1，陳毛毛1，高陽1，周源1，白凈1，羅建文1,2

1.清華大學 生物醫學工程系，北京100084；2.清華大學 生物醫學影像研究中心，北京 100084

精準醫療是近年來圍繞生物信息學、分子醫學、臨床診斷學、醫學影像學等學科發展起來的新型醫學模式，是指針對患者的病情，通過前沿技術手段精確判定疾病的成因及確定治療方案。最終目標為在醫療相關的各個領域內提升診斷能力、醫療水平及護理效果，實現個性化醫療。熒光分子成像是實現精準醫療的重要技術之一，與傳統的結構成像不同，熒光分子影像可以提供生物體內的功能信息，可以在細胞和分子水平對生物體內的生理、病理變化過程進行在體成像。本文以精準醫療為背景，根據近年來國內外相關的研究進展，對熒光分子成像系統與重建算法進行了總結與綜述，并闡述了其應用前景與價值。

精準醫療；熒光分子成像；多模態

1 概述

1.1 精準醫療

精準醫療是指結合現代信息技術對患者進行入院前預處理、診療、院后康復管理以提高醫療資源使用效率，使患者獲益最大化的一種新型醫療模式[1]。精準醫療涵蓋了多個學科領域內的相關技術與理念，如臨床診斷學、分子醫學、醫學影像學等，提高了傳統醫療模式中醫療資源的投入產出比。精準醫療利用生物標記物對患者體內病灶進行準確定位，從而精確反應出疾病的來源與病灶狀態，甚至可以針對特定患者和疾病進行個性化診療與觀察[2]。

結合當前的醫療環境背景來看，精準醫療的初期將主要圍繞腫瘤類疾病進行，如對腫瘤的靶向性檢測、腫瘤發展早期的預診斷研究、腫瘤切除手術中的手術導航等，提高腫瘤類疾病的診斷與治療水平。其長遠目標，在于將精準醫療的概念和技術應用到醫療相關的各個領域，全面提高早期診斷能力、醫療水平及康復護理效果，乃至于推進個性化醫療時代的到來。

1.2 分子影像

分子影像學是近年來在原有傳統醫學影像技術的基礎之上快速發展起來的一門新興醫學影像科學，廣義上指在細胞和分子水平對生物體內的生理、病理變化過程進行在體成像。傳統醫學影像技術中通常以生物體自身所具有的物理特性或生理特性作為成像源，這些成像源并不具有針對特定的疾病或生理功能相關的分子與細胞的特異性。相比之下，分子影像以特定分子作為成像源，其目的是在分子水平下對生物體內的生理變化過程進行實時、在體成像[3]，具有高特異性、高靈敏度等特點，能夠對疾病進行精準的定位，以及定性、定量的分析。因此，分子影像是醫療研究、臨床醫學領域中的重要成像方式之一。區別于傳統的結構成像，分子影像屬于功能成像，可以活體獲取特定組織器官的代謝與活動信息。利用分子影像技術，可以實現腫瘤的早期診斷與定位、特定疾病的病理研究與藥物研發、手術導航等功能，對精準醫療領域的發展能夠發揮巨大的推動作用。

在分子影像中，分子探針是實現對特定目標進行觀察和定量分析的關鍵技術。它可以與特定細胞或分子結合，靶向標記特定目標。由于成像原理與分子探針的不同，分子影像技術具有多種模態，包括正電子發射計算機斷層成像（Positron Emission Tomography，PET）、單光子發射計算機斷層成像（Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、超聲成像、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、X射線計算機斷層成像（X-ray Computed Tomography，X-CT）、光學成像等[4]。PET和SPECT屬于核醫學分子成像方法，具有穿透度深、靈敏度高、可定量分析等特性，但有較強的電離輻射；磁共振成像是空間分辨率最高的功能成像方式，但是靈敏度較低，且圖像采集、重建處理時間較長；X射線計算機斷層成像具有良好的分辨率，但缺點在于軟組織的對比度較低，且對人體有一定的電離輻射；光學成像具有高靈敏度、無電離輻射等特性，包括熒光分子斷層成像（Fluorescence Molecular Tomography，FMT）[5]、擴散光學層析成像（Diffuse Optical Tomography，DOT）[6]、光學相干層析成像（Optical Coherence Tomography，OCT）[7]、擴散熒光層析成像（Diffuse Fluorescence Tomography，DFT）[8]、光頻選區成像（Optical Frequency-Domain Imaging，OFDI）[9]、熒光反射成像（Fluorescence Reflectance Imaging，FRI）[10]、共焦距顯微成像（Confocal Microscopy）[11]、多光子顯微成像（Multiphoton Microscopy）[12]等。

2 熒光分子成像

在光學成像中，熒光分子成像（Fluorescence Molecular Imaging，FMI）是一種重要的成像模式，利用具有特異性靶向標記功能的熒光分子探針作為對比度源，對特定細胞或分子進行標記，經過探測裝置對熒光信號的采集，可以實現對特定生理、病理過程的觀察。熒光分子成像具有毫米級的空間分辨率，且所使用的熒光分子探針一般具有毒性小、不參與體內生物轉化過程、排泄迅速等特性，因此，熒光分子成像具有非常良好的應用前景和研究價值。

熒光分子成像是一種需要借助外部激發光源來激發生物體內的熒光分子探針產生熒光，并接收熒光信號，從而實現對體內被靶向標記的基因、蛋白信息獲取的成像技術[13]。熒光分子成像常用的探針包括吲哚菁綠（Indocyanine Green，ICG）、鄰苯二甲醛、量子點系列等[14]。根據對采集到的熒光數據的處理方式的不同，熒光分子成像通常可以分為二維平面成像和三維斷層分子成像兩類。下面將對幾種典型的熒光分子成像方式進行簡要的介紹。

2.1 熒光分子斷層成像

熒光分子斷層成像利用多個角度下特定波長的激發光對熒光分子探針標記的生物結構進行照射并激發熒光，并以高靈敏度的光學探測器件對熒光信號進行采集，最后根據熒光在生物體內的傳輸模型即可重建出熒光探針的三維空間分布。因此，熒光分子斷層成像是一種可以提供三維影像信息的分子影像技術，具有靈敏度高、特異性強、操作簡易、無電離輻射、探針毒性小、設備成本低廉等特性，可以應用于腫瘤的早期篩查、藥物研發、生理病理過程研究等多個領域[15]。熒光分子斷層成像根據激發光性質的區別，具有連續波模式（continuous wave，CW）、時域模式（Time-Domain，TD）和頻域模式（Frequency-Domain，FD）三種模式。其中時域模式和頻域模式均可以實現熒光壽命斷層成像（Fluorescence Molecular Lifetime Tomography，FMLT），且時域模式下可獲取時間點擴散函數，能夠獲得更廣泛的信息[16]。

動態熒光分子斷層成像（Dynamic Fluorescence molecular tomography，DFMT）是一種在FMT的基礎上加入了時間維度的成像方式。該技術保留了FMT所具有的無電離輻射、成像速度快、靈敏度高、特異性強、費用低廉等特點，而且可以動態地描述熒光分子探針在生物體內吸收、分布以及排出的完整過程，是一種可以實現對生物體內特定生理、病理過程進行實時動態監測的成像技術，因而，在病理研究、藥代動力學和疾病診斷等多個方面具有良好的應用價值[17]。

2.2 擴散熒光層析成像

擴散熒光層析成像是一種具有高靈敏度的能夠提供特異性分子探針的空間分布信息的光學分子成像方法。這種成像方式具有無放射性損傷等特性，并可以對實現生物體內具有特異性的大分子生化過程進行三維定量觀察等功能，可以應用于乳腺癌和睪丸畸形等疾病的檢測等[18]。DFT作為一種分子成像方式，可以應用于疾病的早期診斷和治療，以及小動物病理模型的生物醫學基礎研究[19]。

2.3 熒光反射成像

熒光反射成像利用平面波照射熒光探針及其附近的組織表面進行激發熒光，并使用光學器件獲取熒光圖像，可以用于進行活體在體宏觀觀測，如組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶等。該技術具有動物通量高、操作簡單等優勢，然而由于所獲取的熒光圖像為各個深度的熒光信號疊加而成，所以各深度的信號會有不同程度的模糊。其分辨率受到深度的限制，很難獲取深層組織甚至表面未被標記的組織的形狀與熒光探針濃度[20]，所以這種成像方式通常只有幾毫米成像深度，也因此，熒光反射成像通常被應用于二維成像來觀察組織表面的形態及活動[21]。

3 理論模型與重建算法研究

3.1 光學成像物理模型研究

3.1.1 基于一種快速判斷光子觸界方法的Monte Carlo光傳輸模型

Monte Carlo方法由于其高度的靈活性和準確性而被廣泛應用于光在生物組織中傳輸問題的研究，是驗證熒光分子斷層成像前向模型準確性的“金標準”。然而，耗時巨大一直都是Monte Carlo方法最大的缺點。清華大學醫學院分子影像研究組研究并建立了一種快速的基于Monte Carlo方法的光傳輸模型[22]。該模型在判斷光子觸界過程中利用一種基于線段判斷交點的方法代替了傳統的基于射線的方法實現了模型加速。利用實驗所獲得的小鼠模型進行仿真實驗，結果表明，該模型可以實現快速、準確的光傳輸過程的模擬。部分實驗結果見表1。

表1 相同光子數(104)，不同三角面片下，兩種方法在小鼠模型中運算速度的對比[22]

圖1 不同邊邊距熒光目標的重建結果

3.1.2 消除時變影響的改進FMT前向模型

在傳統的FMT重建算法中，會假設采集每一幀圖像時，熒光分子探針的濃度是保持不變的。然而在實驗、在體研究中，其濃度通常是隨時間變化的，因而，重建算法不應該忽略濃度隨時間變化的影像。清華大學醫學院分子影像研究組建立了一種改進的FMT前向模型[23]，該模型將熒光產額分布分為兩個部分，一部分為常量，表示熒光目標的空間分布，另一部分表示濃度變化以及其他因素的影響。其中熒光目標的空間分布信息可以從重建結果中準確地獲得。仿真和仿體實驗的結果顯示，采用了改進的FMT前向模型后，重建結果質量從定位精準性和抗噪聲性等多個方面具有顯著的提升。

3.2 FMT重建方法研究

3.2.1 基于正則化方法的FMT重建

由于光子穿過生物組織時存在很高的散射，FMT逆向問題的病態性導致重建結果的空間分辨率比較低。與L2正則化不同的是，L1正則化可以保留細節信息并且有效地降低噪聲[24]。清華大學醫學院分子影像研究組在2013年提出的重啟L1正則化非線性共軛梯度（re-L1-NCG）算法可以提高運算速度并且節約內存[25]。該算法包括了內部和外部兩次迭代，內迭代L1-NCG被用來獲取L1正則化結果。外部迭代則是使用重啟策略來提高L1-NCG的收斂速度。在re-L1-NCG 算法中，NCG是使用回溯線性搜索來求解L1正則化優化問題。然而，L1-NCG的收斂速度在多次迭代之后會降低。為了提高收斂速度，課題組提出的重啟策略是在下降方向搜索并且重新設定在固定迭代次數之后的可行域[26]。為了驗證re-L1-NCG算法在空間分辨率中所起到的作用，使用了不同邊邊距熒光目標的仿真和仿體數據進行研究。實驗結果顯示re-L1-NCG算法可以分辨出邊邊距0.1 cm的目標，見圖1。3.2.2 FMT/PET雙模成像算法

由于具有高靈敏度、非破壞性、在體成像和功能成像等優勢，FMT成像技術在生物醫學研究、藥物研發和醫學應用等方面具有廣泛的應用。然而，FMT成像技術也存在分辨率低、成像深度有限等不足。清華大學醫學院分子影像研究組基于已有的PET/FMT雙模成像系統，提出了一種將PET先驗信息融入熒光斷層重建過程的迭代重加權最小二乘（IRLS）的FMT重建算法[27]。仿真和仿體實驗結果表明，利用PET先驗信息后，FMT重建結果的分辨率有很大改善，而且與已有的基于PET先驗的重建算法相比，計算速度提高了16倍。仿體實驗結果見圖2。

圖2 間距為2 mm的仿體重建結果

3.2.3 DFMT重建方法研究

目前，在藥代動力學中，用來獲取藥代動力學參數圖像的一個主要方法是直接法，它可以將動態FMT重建和房室模型相結合，從原始邊界測量數據中直接重建出參數圖像。因此，該方法可以將測量噪聲在一個目標函數中建模，并且在統計上更加有效。

盡管直接法具有某些特殊的優勢，但是動態FMT運用于小鼠器官的藥代動力學參數重建還是有一定的難度，因為FMT內在的病態性導致的空間分辨率較低。這對于確定特定器官的位置并且對感興趣器官的藥代動力學分析造成很多困難。由結構成像系統如X-CT提供的結構先驗信息可以幫助解決這個問題。清華大學醫學院分子影像研究組在2013年提出了使用FMT/X-CT系統獲取ICG在小鼠肝臟中的參數圖像[28]。X-CT系統提供的先驗信息約束了FMT逆向問題并且限定了特定感興趣器官的藥代動力學分析，這是首次在動態FMT中運用結構先驗信息來對藥代動力學參數進行重建。清華大學醫學院分子影像研究組基于Tikhonov正則化框架提出一種參數圖像直接重建法，該方法結合了直接法和多模態提供結構先驗信息的優勢。實驗證明重建結果與間接法相比有了很大的提高[29]。數值仿真實驗結果見圖3。

圖3 DFMT的數值仿真實驗參數成像結果

3.2.4 時域熒光斷層成像的熒光壽命直接法重建

在時域熒光斷層成像中，對于熒光壽命的重建所使用的傳統方法通常基于拉普拉斯變換或傅里葉變換，這些方法一般只利用了部分采集到的數據，而且效果依賴于變換參數的選取。為了充分利用所采集的數據，清華大學醫學院分子影像研究組提出了一種針對熒光壽命重建的直接重建算法[30]。仿真和仿體實驗顯示該方法具有較好的空間定位能力和壽命重建精度，且在不同熒光目標之間具有良好的對比度。

3.3 DFT重建方法研究

DFT主要有穩態、頻域和時域三種測量模式。其中，時域DFT成像技術通過將超短脈沖激發光射入光學參數已知的組織體內，之后檢測組織體表面的出射激發光和熒光時間擴展信號，并將測量所得到的數據代入到重建算法中，從而獲得組織體內相關物理量的空間分布信息。

在時域DFT成像中，逆問題的求解具有很強的病態性，即重建過程對噪聲具有很強的敏感性，這會導致重建圖像具有很低的空間分辨率。Gao等曾于2002年提出一種利用廣義脈沖譜技術的時域DFT成像方法，該方法可以通過增加變換頻率在全時間分辨測量數據中采集到更多的特征數據，用以熒光重建。該方法可以在一定程度上降低逆問題的病態性，從而改善重建結果的質量。然而有研究表明，多變換頻率信息通常具有比較高的相關性，因此引入該特征量不足以對病態性產生大幅度的改善，而成像結果的質量也并沒有顯著提高[31-32]。

天津大學高峰研究組提出了一種在無限平板時域擴散熒光層析成像方法的基礎上采用多級小波變換的重建方法[33]。該方法在重建過程中，把待求參量進行離散小波變換，這既可以獲得多分辨率的重見效果，又減少了在低分辨率重建過程中未知參量的個數，理論上可以有效地減弱逆問題的病態性，獲得更好的成像結果。該研究組利用一種基于時間相關的單光子計數（Time-Correlated Single Photon Counting，TCSPC）技術的非接觸式時域成像系統，對所提出的重建算法進行了實驗驗證。實驗結果顯示該方法與傳統重建方法相比，確實顯著地具有更好地量化度和更高的空間分辨率。

4 實驗研究及應用

4.1 熒光分子成像相關小動物在體實驗

4.1.1 小鼠肺部擴散性腫瘤的在體FMT/CT雙模成像

清華大學醫學院分子影像研究組基于實驗室搭建的FMT/CT雙模小動物成像系統，對肺部擴散性腫瘤的小鼠肺部進行了在體CT解剖結構成像和FMT功能成像[34]。利用兩步重建法將CT結構信息融入到FMT的重建過程中，來提高FMT成像質量，實現同時對解剖結構和功能信息進行成像。在CT呈現的解剖結構未發現異常的情況下，FMT的重建結果顯示了肺部熒光信號的增強，實現了肺部擴散性腫瘤的早期、非破壞性檢測。離體成像和組織病理切片分別驗證了肺部癌變的存在。重建結果見圖4。

圖4 肺擴散腫瘤小鼠在體FMT/CT成像

4.1.2 雙模探針實現MRI與FMT的多模在體成像

多模成像將不同成像模式的優勢互補地結合在一起，可以為臨床前的研究工作帶來極大的便利。將熒光成像與磁共振成像結合使用的多模成像，可以實現兩種成像模式間的相互驗證以及直接比較。清華大學醫學院分子影像研究組使用了一種新穎的靶向腫瘤的雙模探針來實現多模成像[35]。首先用離體實驗證明該雙模探針對腫瘤細胞的靶向性，隨后進行了探針在體的熒光成像以及核磁共振成像，并定量分析了探針對于圖像對比的增強效率。最后，通過該課題組開發的熒光分子斷層成像系統以及算法，獲得了可以反映探針在小鼠腫瘤內分布的熒光斷層圖像。通過與核磁共振得到的圖像對比發現，使用雙模探針進行的多模成像可以提供不同成像模式間的互相驗證與直接對比。

4.2 熒光分子成像在手術中的應用

近年來，醫學影像技術日益成熟，分子影像也逐漸開始應用于臨床醫學。由于其功能性成像的特性，相比于傳統的結構成像模態，分子影像可以為醫生提供有關病人狀況更豐富的信息。在臨床手術中，對于腫瘤邊界信息的精準定位是精準醫學領域內的挑戰性問題。結合光學分子影像實現的手術導航技術作為一種新興的醫學成像方法，可以輔助醫生在術中切除腫瘤時，精準定位腫瘤的邊界。該方法可以對腫瘤進行細胞分子層面的實時、在體成像[36]。中科院分子影像重點實驗室自主研發的光學分子影像手術導航系統已在汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院等多家醫院投入使用，進行了多例乳腺癌前哨淋巴結活檢手術。其結果顯示光學分子影像手術導航方法可以對前哨淋巴結組織進行快速、精確的定位，其檢出率與傳統方法相比具有很明顯的提升。徐同花等在2014年針對上述系統的圖像融合算法進行了研究和改進，在算法的運行效率、圖像融合效果等多個方面得到了提升[37]。

4.3 利用分子影像對腫瘤治療進行療效評估

FMT可以實現非侵入地在體觀察組織中特定細胞或分子的活動特性，故而具有評估特定疾病治療效果的潛力。清華大學醫學院分子影像研究組利用FMT對經過順鉑治療后的荷瘤小鼠模型進行了在體觀測[38]。之前的仿體實驗中，顯示了FMT的定位能力和量化精度。在體實驗中，在使用順鉑進行癌癥治療的同時，觀測了紅色熒光蛋白在腫瘤表面和內部的活動情況，以對其治療效果進行評估。

基于18氟-脫氧葡萄糖的PET系統（18F-fluorodeoxyglucose Based Positron Emission Tomography，[18F]FDG-PET）可以對腫瘤治療過程中腫瘤內部所攝取的18氟-脫氧葡萄糖的變化進行評價。清華大學醫學院分子影像研究組利用熒光成像系統和[18F]FDG-PET系統對接受了金納米棒-ICG復合物治療的腫瘤小鼠模型進行了非侵入式的在體成像實驗[39]，并在治療結束后對兩系統所獲取的圖像數據進行了量化分析。分析結果顯示，小鼠體內的熒光信號強度和腫瘤的新陳代謝活動強度均有明顯的降低。這表明利用熒光成像系統與[18F]FDG-PET系統共同進行的雙模成像，是一種可對腫瘤治療進行分子尺度評估的非侵入式方法。

5 應用前景與展望

癌癥的預診斷一直是一個熱點問題，也是一個較復雜的難題。由于癌細胞并非從體外入侵，從而規避了大部分人體內免疫系統的防護作用，因而在被確診時通常為中、晚期，這使得大部分癌癥很難在早期甚至病變初期被探測到，大大提高了診療難度。熒光分子成像的發展，使得從分子或細胞級別對癌癥進行認識和了解變為可能。如Muldoon TJ等[40]人基于高分辨率熒光成像系統對口腔內腫瘤進行特異性標記，并對各階段腫瘤分布、形態進行了觀察，建立了一種口腔內腫瘤的判別方法。

熒光分子成像由于其所具有的靈敏度高、特異性強、設備成本低廉、無電離輻射、分子探針毒性小等特點，在腫瘤的早期診斷，藥物研發，特定生理、病理過程的研究中有著廣闊的應用前景。近年來，熒光分子成像的重建算法得到了廣泛發展，從重建速度、精度、目標形狀準確度、空間分辨率等多個方面改善了重建質量。這將改善腫瘤在三維空間分布的重建結果，并對癌癥的研究起到了推動性的作用[41]。

隨著多功能熒光分子探針的不斷發展，熒光分子成像與其他模態的成像系統相結合成為了一個重要的發展方向。如清華大學醫學院分子影像研究組建立的FMT/CT雙模成像系統，利用CT系統獲得的解剖信息提供結構先驗知識，使FMT獲取的分子影像信息取得更好的重建質量。此外，該課題組基于現有的FMT/PET雙模成像系統，提出了一種利用PET系統提供的先驗信息進行FMT分子影像重建的重建算法，所獲結果的空間分辨率以及重建速度均獲得了很大的改善。

目前熒光分子成像主要被用于小動物成像研究，但部分臨床研究已經獲得了一定的成果更多基于原有理論的優化算法正在不斷被提出，具有更好效果的熒光分子探針正在被投入使用。隨著研究的繼續進行，分子影像將在手術導航、特定疾病篩查等更多診療方法中起到關鍵的作用，所以分子影像在未來的精準醫療領域內具有十分廣闊的應用前景。

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Research on the Reconstruction Algorithms and Imaging Systems for Fluorescence Molecular Imaging

SU Han1, ZHANG Jiulou1, CHEN Maomao1, GAO Yang1, ZHOU Yuan1, BAI Jing1, LUO Jianwen1,2
1.Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 2.Center for Biomedical Imaging Research, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China

As a newly developed medical model based on bioinformatics, molecular medicine, clinical diagnostics and medical imaging, precision medicine makes use of advanced technology to accurately trace causes of diseases and thusdetermine therapeutic regimen for different patients. The ultimate aim of precision medicine is to facilitate the diagnosis capability, medical treatment capability, and nursing effect in all medicalrelated fields, and to finally realize personalized medicine. Fluorescence molecular imaging is an essential technology involved in the realization of precision medicine. It provides in vivo functional information as well as imaging in cellular and molecular levels, which differs from traditional structural imaging. Based on recent development of related research both at home and abroad, this paper summarizes the reconstruction algorithms and imaging systems for fluorescence molecular imaging and describes the value and future of the application with precision medicine as background.

precision medicine, fluorescence molecular imaging, multi-model

R318.6

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.03.004

1674-1633(2016)03-0020-06

2015-10-22

2015-12-22

羅建文，教授。

通訊作者郵箱：luo_jianwen@mail.tsinghua.edu.cn