普蘆卡必利關鍵中間體4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸的合成工藝研究

石權達，閆 冬，高 靜，姚宏濤

（遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司，遼寧 本溪 117004）

普蘆卡必利關鍵中間體4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸的合成工藝研究

石權達，閆 冬，高 靜，姚宏濤

（遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司，遼寧 本溪 117004）

目的 研究普蘆卡必利關鍵中間體4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸的合成工藝。方法 以2－甲氧基－4－乙酰氨基 －5－氯苯甲酸甲酯為起始原料，經脫甲基、溴化、縮合、環合、水解得到目標產物。結果 經五步合成了目標產物，總收率為63%，目標化合物結構經1HNMR和MS確證。結論 該合成方法原料易得，反應條件溫和，適合大規模制備。

普蘆卡必利；4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸；合成

4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸是合成普蘆卡必利的關鍵中間體。普蘆卡必利為苯丙咪唑類藥物[1]，是特異性5－羥色胺4（5－HT4）受體完全激動劑，具有較高選擇性和特異性5－HT4受體作用，可增加膽堿能神經遞質的釋放，刺激腸蠕動反射，增強結腸收縮和近端結腸傳輸，能有效緩解便秘患者的癥狀，主要用于治療各種便秘及手術的胃腸道蠕動無力和假性梗阻。2009年10月在歐洲獲批，2010年1月在德國上市，同年3月在英國上市[2]。

1 儀器與試藥

Bruker AVANCE－600型核磁共振儀（德國Bruker公司），GCMS－QP5050A型質譜儀（日本島津公司），YRT－3型藥物熔點儀（天津市富蘭斯電子科貿有限公司）。2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯（遼源市銀鷹制藥有限責任公司）；1，2－二溴乙烷（上海海曲化工有限公司）；其他試劑（分析純，市售）。

2 方法與結果

2．1 改進合成工藝路線

作為合成普蘆卡必利的關鍵中間體，4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸的合成路線主要有2條。路線1[3]以4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃為起始原料，經溴化、羧基化2步制得，該路線雖步驟少，但起始原料供應極少，價格昂貴，反應使用丁基鋰，需－60℃低溫，無水無氧操作，不利于工業化生產；路線2[4]以2－羥基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經烴化、重排、氧化、還原、氯化、環合、水解7步反應制得，此路線總收率不高，且有230℃的高溫反應，使用劇毒試劑四氧化鋨，不利于工業生產。本工藝以2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯為起始原料，經脫甲基、溴化、縮合、環合、水解得到目標產物，反應步驟短，收率高，反應條件溫和，與其他路線相比更利于工業化生產。其合成路線見圖1。

圖1 4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸的合成路線圖

2．2 合成過程及確證

2－羥基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯(化合物1)的制備：向2 L反應瓶中加入100 g 2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯及0．6 L甲苯，開動攪拌，慢慢分批加入100 g無水三氯化鋁；升溫回流10 h；薄層監控，2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯無剩余；冷卻至室溫，滴加0．1 L鹽酸與0．5 L水的混合液，控制內溫在40℃以下，滴加完畢后攪拌1 h；停止攪拌，10℃以下靜置1 h；過濾，水洗濾餅；真空干燥，得86 g白色結晶性粉末，反應收率為91．0%（文獻[5]收率為86%），熔點165～168℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鑒定，δ2．17（3H，s，CH3），δ3．86（3H，s，CH3），δ7．77（2H，d，Ar－H），δ9．49（1H，s，NH），δ10．50（1H，s，OH）。MS鑒定(m／z)：243[M]＋。

2－羥基－3－溴－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯(化合物2)的制備：向2 L反應瓶中加入86 g化合物1，0．8 L二甲基甲酰胺，開動攪拌，升溫至35～40℃，滴加106．5 g溴，控制內溫35～40℃，滴畢后35～40℃保溫6 h；薄層監控，化合物1無剩余；冷卻至室溫，控制內溫在40℃以下，滴加0．8 L水，攪拌1 h；停止攪拌，10℃以下靜置1 h；過濾，水洗濾餅；真空干燥，得111 g白色結晶性粉末，反應收率為97．5%（文獻[6]收率為98%），熔點為223～226℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鑒定，δ2．07（3H，s，CH3），δ3．86（3H，s，CH3），δ7．89（1H，s，Ar－H），δ10．06（1H，s，NH），δ11．19（1H，s，OH）。MS鑒定(m／z)：323[M]＋。

2－溴乙氧基－3－溴－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯(化合物3)的制備：向2 L反應瓶中加入111 g化合物2，58 g碳酸氫鈉，0．6 L丙酮，開動攪拌，升溫至35～40℃，35～40℃保溫1 h。滴加128 g 1，2－二溴乙烷，滴畢后35～40℃保溫7 h；薄層監控，化合物2無剩余；冷卻至室溫，滴加1．2 L水，攪拌1 h；停止攪拌，靜置1 h；過濾，水洗濾餅；真空干燥，得126 g白色結晶性粉末，反應收率為85．2%（文獻[6]收率為62%），熔點為152～155℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鑒定，δ2．08（3H，s，CH3），δ3．81（2H，t，CH2），δ3．88（3H，s，CH3），δ4．30（2H，t，CH2），δ7．90（1H，s，Ar－H），δ10．09（1H，s，NH）。MS鑒定(m／z)：429[M]＋。

4－乙酰氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸甲酯(化合物4)的制備：向0．5 L反應瓶中加入126 g化合物3，0．3 L無水乙醚，開動攪拌，降溫至0℃以下，緩慢加入13 g金屬鈉；氮氣保護下，10℃以下保溫2 h；薄層監控，化合物3無剩余；過濾，濾液用0．3 L水洗滌，分出有機層，減壓濃縮至干，得到70 g白色結晶性粉末，反應收率為88．7%（文獻[6]收率為63%），熔點171～174℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鑒定，δ2．08（3H，s，CH3），δ3．06（2H，t，CH2），δ3．80（3H，s，CH3），δ4．67（2H，t，CH2），δ7．64（1H，s，Ar－H），δ9．94（1H，s，NH）。MS鑒定(m／z)：269[M]＋。

4－氨基－5－氯－2，3－二氫－7－苯并呋喃苯甲酸(化合物5)的制備：向1 L反應瓶中加入70 g化合物4、0．28 L水、0．06 L丙二醇單甲醚、104 g 50%氫氧化鈉溶液，開動攪拌；升溫至85～90℃，85～90℃保溫6 h；薄層監控，化合物4無剩余；降至室溫，10℃以下靜置1 h；過濾，真空干燥，得鈉鹽。將鈉鹽轉移至1 L反應瓶中，加入0．52 L水和0．09 L丙二醇單甲醚，升溫至75～80℃，體系澄清后，滴入0．02 L鹽酸，攪拌降至室溫，10℃以下靜置2 h；過濾，水洗濾餅；真空干燥，得52 g白色結晶性粉末，反應收率為93．8%（文獻[6]收率為93%），高效液相色譜法（HPLC）檢測純度為 99．97%。1HNMR（600M，DMSO－d6）鑒定，δ2．97（2H，t，CH2），δ4．60（2H，t，CH2），δ5．99（2H，s，NH2），δ7．43（1H，s，Ar－H），δ12．05（1H，s，OH）。MS鑒定(m／z)：213[M]＋。

3 討論

脫甲基反應：文獻[5]報道，以二氯乙烷為溶劑進行反應，二氯乙烷為一類溶劑，毒性較大，生成的化合物1在二氯乙烷中溶解度很小，反應體系極其黏稠，結塊嚴重，反應后期攪拌困難，放大生產難以實現。改進后的工藝將反應溶劑改為甲苯，反應體系黏度大大降低，物料間接觸更充分，不但提高了收率，而且增加了放大生產的可行性。

溴化反應：主要考察了反應溶劑對反應收率及產品質量的影響。試驗中發現，以醋酸－水為溶劑，反應時間短，收率接近理論收率，但化合物2在該體系中溶解度很小，反應體系黏稠，過濾非常困難，濾餅難以抽干，干燥時間較長。改進后的工藝將溶劑改為二甲基甲酰胺，該體系為均相體系，后處理中過濾和干燥均操作簡單，且收率無明顯下降。

縮合反應：文獻[6]報道，以碳酸鉀為催化劑、二甲基乙酰胺為溶劑進行反應，由于碳酸鉀堿性過強，化合物2中的酰胺基團和酯基易被破壞得到多種副產物，反應過程中生成的二烷基化物也較多，得到的粗品純度較低，須通過重結晶精制，才能得到合格產品。改進后的工藝將催化劑改為堿性較弱的碳酸氫鈉，溶劑改為丙酮，繼而通過降低反應溫度和延長反應時間來控制副產物的生成，得到的產品純度高，無需再次精制，收率得到大幅提高。

環合反應：文獻[6]報道，以鋅粉為環合試劑、二甲基乙酰胺為溶劑進行反應，反應條件較劇烈，副產物多，收率較低，無法得到高純度的化合物4，HPLC含量只有88．3%。改進后的工藝采用鈉為環合試劑、無水乙醚為溶劑，使反應具有良好的選擇性，薄層監控，幾乎看不到雜質點，所得產品純度高，反應收率大幅提高。

本合成工藝以2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯為起始原料，經脫甲基、溴化、縮合、環合、水解得到目標產物，總收率為63%（文獻[5－6]收率為31%）。通過改變溶劑增加了脫甲基反應和溴化反應放大生產的可行性，通過改變反應底物大幅提高了縮合反應和環合反應的反應收率。本工藝原料易得，反應條件溫和，成本低廉，適合普蘆卡必利的大規模生產。

[1]寧 卉，趙志剛．治療慢性便秘的新型促動力藥普蘆卡必利[J]．藥品評價，2013，10（12）：18－21．

[2]帥曉瑋，王蔚虹．普蘆卡必利對慢性便秘的治療作用[J]．臨床藥物治療雜志，2014，12（6）：46－49．

[3]Daele G．N－（3－hydroxy－4－piperidinyl）（dihydrobenzo furan，dihydro－2H－benzopyran or dihydrobenzodioxin）carboxamide derivatives：US5374637[P]．1994－12－20．

[4]Takuji．Synthesis and structure－activity relationship of 3－substituted benzamide，benzofuran－7－caboxamide，2，3－dihydrobenzofuran－7－carboxamide，and indole－5－carboxamide derivatives as selective serotonin 5－HT4receptor agonists[J]．Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1998，46（1）：42－52．

[5]Terricabras B．N－amide derivatives of 8－azabicyclo[3，2，1] oct－3－yl as ccr1 antagonists：WO2006133802[P]．2006－05－30．

[6]Willemsens B，Copmans A，Beerens D，et al．Dihydro－7－benzofurancarboxylic acid：An intermediate in the synthesis of the enteroldnetic agent R108512[M]．Washington：American Chemical Society，2003：125－139．

Synthesis of 4－Amino－5－Chloro－2，3－Dihydrobenzofuran－7－Carboxylic Acid，a Prucalopride′s Synthetic Intermediate

Shi Quanda，Yan Dong，Gao Jing，Yao Hongtao
（Liaoning Eliving Pharma－Tech Co．，Ltd，Benxi，Liaoning，China 117004）

Objective To study the synthetic process of 4－Amino－5－chloro－2，3－dihydrobenzofuran－7－carboxylic acid，the key intermediate for the preparation of prucalopride．Methods The target compound was prepared through demethylation，bromination，condensation，cyclization and hydrolysis reaction with 2－methoxy－4－acetylamino－5－chloro methyl benzoate as starting material．Results The target compound was obtained through a 5－step procedure in an overall yield of 63%．The structure of target compound was confirmed by1HNMR and MS．Conclusion The easy availability of the reactants，facile reaction conditions and convenient operation procedures make the process a promising prospect for application in large－scale manufacture．

prucalopride；4－Amino－5－chloro－2，3－dihydrobenzofuran－7－carboxylic acid；synthesis

FQ460．3；R975＋．1

A

1006－4931(2016)02－0038－03

石權達（1980－），男，遼寧鳳城人，工程師，主要從事醫藥研發、藥物合成工藝開發工作，（電話）024－45864101（電子信箱）shiquanda＠lnpharmtech．com。

2015－08－05)