雷替曲塞在晚期結直腸癌三線治療的臨床觀察

摘要：目的 探討雷替曲塞單藥三線化療在晚期結直腸癌治療中的療效及安全性。方法 選擇2014年4月～2015年3月在我院收治的單藥使用雷替曲塞的40例晚期結直腸患者，采用雷替曲塞單藥3mg/m2，第1d，每21d為1個周期，2周期后行胸腹部CT評價療效，并評價不良反應，評價疾病療效直至出現疾病進展。結果 40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），總有效率（CR+PR）為5%。PFS 為3.25個月。結論 主要不良反應為骨髓抑制、惡性嘔吐、轉氨酶升高，無治療相關性死亡患者，也無因毒性反應而推遲，反應輕微，可耐受。

關鍵詞：雷替曲塞；晚期結直腸癌；三線化療

Abstract：Objective To study the clinical outcome and safety of raltitrexed single in third-line chemotherapy of advanced colorectal cancer. Method s 40 patients with advanced colorectal cancer who were administered with raltitrexed in third-line therapy between Apirl 2014 and March 2015 in our hospital were enrolled. The curative effects in each patient were evaluated every 2 cycles until the disease progression. Results There were 2 patients（5%） with PR， 22 patients （55%） with SD， and 16 patients （40%） with PD， no CR case. Median progression-free survival was 3.25 months.The main side effectswere myelosuppression， malignant vomiting，transaminase elevation， no treatment-related death in patients， and no toxicitywas postponedbecause of chemotherapy. Conclusion The raltitrexed- based treatment as the third- line therapy for advanced colorectal cancer is feasible with high clinical benefit rate and minor toxicities.

Key words：Raltitrexed； Advanced colotrectal cancer； Third-line chemotherapy

雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase， TS）的新型抗腫瘤藥物，雖與氟尿嘧啶同樣作用于TS，但雷替曲塞無交叉耐藥，且具有更好的治療效果和較小的的毒副作用的特點。目前晚期結直腸癌的一線、二線化療方案主要為含氟尿嘧啶的聯(lián)合方案（包括FOLFOX和FOLFIRI等），經化療后的患者由于對氟尿嘧啶耐藥，所以患者三線化療不宜再使用氟尿嘧啶[1-2]。本研究觀察雷替曲塞單藥對晚期結直腸癌的有效性及安全性，現結果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年4月～2015年3月在我院接受以雷替曲塞為基礎的三線化療方案的晚期結直腸癌患者。納入標準為：①經組織學證實為晚期結直腸癌的患者，其轉移灶不能手術切除；②以氟尿嘧啶為基礎方案化療后失敗；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為0～2分，預計生存時間超過3個月；④有CT或者MRI可測量的病灶；⑤治療前1w行血象、肝腎功能、心電圖等檢查，無化療禁忌證。

1.2化療方案 40例患者均采用雷替曲塞單藥化療，其中雷替曲塞3mg/m2，15min內靜脈推注，第1d；每次化療前30min行常規(guī)止吐處理，化療前均應用5-羥色胺受體阻滯劑、甲氧氯普胺片止吐，化療期間避免接受冷刺激，注意保暖，每周復查血常規(guī)、肝腎功能。如有白細胞或血小板降低，給予粒細胞集落刺激因子或白介素-1治療。21d為1個周期，2個周期復查CT評價療效，如果病灶縮小或穩(wěn)定繼續(xù)化療，療程直至病情進展。

1.3評價標準 所有患者接受治療2周期后復查影像學及肝腎功能、血常規(guī)等評價療效和毒副反應，按WHO實體瘤療效評定標準評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和進展（PD）；按WHO抗癌藥物毒性反應（0～Ⅳ度）評定毒性。

1.4統(tǒng)計學方法 處理數據統(tǒng)計學分析軟件采用SPSS 13.0，采用χ2 檢驗進行統(tǒng)計學分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1臨床療效 40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），總有效率（CR+PR）為10%，PFS 為3.25個月。

2.2不良反應 所有患者均可評價不良反應。主要不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、轉氨酶升高等，均為Ⅰ～Ⅱ級，無治療相關性死亡患者，也無因毒性反應而推遲化療者。血液毒性主要是白細胞下降，發(fā)生率為20%（8/40），應用粒細胞集落刺激因子治療后，全部患者均能完成化療。非血液學毒性主要包括消化道反應及轉氨酶升高，消化道反應以惡性、嘔吐為主，發(fā)生率為25%（10/40），對癥治療后可緩解。對肝功能損害的發(fā)生率為5%（2/40），予以保肝治療后恢復正常。30%（12/40）的患者出現乏力，停藥后自動恢復正常，見表1。

3 討論

目前結直腸癌發(fā)病率在我國惡性腫瘤發(fā)病中排第3位，死亡率排第5位，結直腸癌每年發(fā)病數占全部惡性腫瘤發(fā)病數的10%，死亡數占全部惡性腫瘤死亡數的8%[3-4]。目前晚期結直腸癌的一線治療方案是以氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案，標準治療方案為FOLFOX和FOLFIRI方案，可互為一線和二線療法，然而三線及三線以后治療，目前尚未有標準的治療方案。

雷替曲塞是一種新型的抗腫瘤藥物，由英國阿斯利康公司于1996年將其以商品名Tomudex上市，主要應用于不耐受或不適用于氟尿嘧啶治療的晚期結直腸癌、胃癌患者的治療。與氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是直接的、特異性的TS抑制劑，其在體內經還原葉酸載體攝入細胞，并被葉酸聚谷氨酸合成酶轉化為聚谷氨酸鹽的形式貯存于細胞中，聚谷氨酸鹽可通過增強TS的抑制作用延長抑制時間，從而提高抗腫瘤活性[5-7]。因此，雷替曲塞作為在氟尿嘧啶為主的一二線治療失敗的情況下，可考慮為將其作為替代性藥物。

本研究中，40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），總有效率（CR+PR）為5%。PFS 為3.25個月。主要不良反應為骨髓抑制、惡性嘔吐、轉氨酶升高，無治療相關性死亡患者，也無因毒性反應而推遲化療者。由于本次臨床觀察病例數有限，且無對照試驗，觀察時間短，所以需要大量的樣本以做進一步的系統(tǒng)研究。

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