藥物防治增殖性玻璃體視網膜病變的研究進展

增殖性玻璃體視網膜病變（proliferative vitroretipthay，PVR）是視網膜脫離手術失敗及視力喪失的主要原因，其病變特征是在玻璃體內、視網膜前及視網膜下表面形成具有收縮性的膜。雖然手術逐漸改進使得手術成功率提高，但PVR仍是視網膜脫離修復的主要障礙，目前藥物防治PVR已成為眼科界一個熱門課題。故本文就近年來PVR藥物防治的動物實驗及臨床應用的情況加以綜述。

1 PVR的發病機制

PVR的發生發展是多種細胞、細胞外基質（extracelluar matrix，ECM）和細胞因子參與的一種在眼內發生的過度損傷的修復反應，是多種因素相互作用的結果[1]。實驗證實PVR的發生有大量細胞的參與，包括視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium，RPE）、巨噬細胞、神經膠質細胞及成纖維細胞（fibroblast，FB）[2]。ECM是填充于細胞間的物質，它不僅有直接支持細胞、組織的作用，而且可以影響細胞的形態，調控細胞正常代謝、遷移、增殖、分化及信息傳遞，在對PVR增殖膜ECM的研究中表明Ⅰ、Ⅲ型膠原為主要成分，且隨PVR病程延長而明顯增加[3]。多種細胞因子也參與了增殖過程[4]：色素上皮細胞衍生因子（pigment epithelium derived factor，PEDF），血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及其受體，轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）、白介素-6（Interleukin 6，IL-6）和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF），單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）。

2 PVR的防治藥物

2.1鈣離子通道抑制劑 維拉帕米是一類能夠阻斷慢鈣通道，減少細胞外液Ca2+內流的鈣通道阻滯劑。環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）與細胞的趨化、遷移和增殖關系密切，凡能降低細胞內cAMP水平的因素均可促進細胞的遷移和增殖。由于細胞內Ca2+和cAMP存在著相互拮抗的關系，即細胞內Ca2+濃度增高就會導致cAMP的降低。維拉帕米抑制細胞外Ca2+內流降低細胞內游離Ca2+，從而間接導致cAMP增高，因而抑制細胞的增生。另外，Kataoka等[5]研究發現PDGF誘導細胞增殖與蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活有關，我們推測，維拉帕米抑制細胞增殖，通過抑制PKC通路也是其可能的作用機制之一。

2.2 Dispase蛋白酶 Dispase是一種從多粘芽孢桿菌提取的35.9KD的中性蛋白酶，它可通過水解肽鏈N-端的非極性氨基酸殘基而特異地作用于ECM的重要成分――纖維連結蛋白和IV型膠原。有實驗報道Dispase誘發兔眼玻璃體后脫離的效果和安全性評價[6]，Dispase直接分解玻璃體視網膜界面，不造成玻璃體的液化，從而不改變玻璃體的流體力學，可避免對視網膜的牽扯作用，它的作用不受血-視網膜屏障損害的影響。

2.3糖皮質激素 糖皮質激素可以減輕眼組織的炎癥反應，抑制FB的增殖，減輕血管的滲出以及抑制肉芽組織的形成。Jonas等[7]以玻璃體切割手術聯合曲安奈德玻璃體腔注射治療PVR患者，他們認為眼內的增生性改變與炎癥有關，局部高濃度的糖皮質激素持續抗炎作用，有助于PVR的治療。但由于糖皮質激素的應用可導致相關并發癥的發生，如眼壓升高、白內障、視網膜毒性反應等，故對其適應證、藥劑劑型、給藥劑量、給藥次數、遠期療效以及副作用還需進一步的研究，以免造成不可挽救的視力損害。

2.4抑制纖維蛋白生成及抑制凝血酶藥物 PVR手術后血-視網膜屏障破壞，纖維蛋白大量滲出，可促進RPE的去分化及移行，導致PVR的復發。肝素可通過其抗凝血作用抑制術后纖維蛋白滲出，阻止細胞與作用物的粘附，抑制RPE和FB的增生，還可通過抑制膠原聚合作用減少玻璃體條索的形成和由此導致的視網膜脫離。水蛭素是凝血酶的特異抑制劑，能夠抑制凝血酶誘導的FB的增殖，還可通過抑制PDGF的分泌和抑制PDGF-R的激活，通過細胞的信號傳導系統而抑制玻璃體腔內細胞的增殖和促進其凋亡，從而抑制玻璃體腔內和視網膜表面增殖膜的形成，達到防治PVR的作用[8]。

2.5作用于細胞因子的藥物 細胞因子在PVR的形成過程中起重要的調控作用。有研究表明，魚精蛋白可以抑制細胞因子介導的PRE趨化作用及DNA的合成。Khaled Nassar等[9]用TGF-β受體抑制劑阻斷TGF-β所引起的RPE的增殖和轉化。IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）在體外對RPE的增生有一定抑制作用。抗錐蟲藥舒拉明（suramin） 通過與生長因子競爭，拮抗了生長因子的生物學效應，阻斷了生長因子介導的RPE增生，也能抑制PKC和有絲分裂原活化激酶的活性，降低細胞內游離Ca2+濃度，抑制細胞的增生。

2.6蛋白激酶C特異性抑制劑 在PVR發生中，RPE上的PKC發揮重要作用，因此抑制PKC可能抑制RPE增生。近年證實，金絲桃素（hypericin）是一種PKC的特異性抑制劑，是一個潛在的治療PVR的藥物。Tahara等[10]實驗研究表明它對RPE的抗增生和凋亡效果由PKC部分介導。在實驗性PVR模型中，用藥組的PVR程度顯著減輕，未見明顯視網膜毒性。

2.7選擇性酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶在細胞的增生和分化過程中起著重要的調控作用。任百超等[11]實驗研究發現一種特異性的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑AG1295，可完全抑制PDGF誘導的成纖維細胞的增生，一定程度緩解兔PVR的發展，通過HE染色和視網膜電生理檢查證實該藥物沒有明顯的網膜毒性。這種藥物對PVR的治療作用僅表現在PVR的早期，也就是說僅能推遲牽拉性網膜脫離的發生。

2.8抗代謝藥物 由于PVR本質上是細胞增生和收縮引起的病變，因而抑制細胞增生是藥物治療的關鍵。有關抑制細胞增生的藥物研究報道較多，這也說明尚沒有一種理想的藥物可以使用。抗代謝藥物屬于抗腫瘤的細胞毒性藥物，研究應用的有5-FU、道諾霉素、維甲酸（Retinoicacid）、阿霉素（Doxorubicin）、紫杉醇（Taxol）、秋水仙堿[12]和高三尖杉酯堿（Homohar-ringtonine）等。

2.9其他藥物 環孢霉素（cyclosporine A， CsA） 是一種強效免疫抑制劑，有實驗證實，CsA對體外培養的人RPE有抑制作用。在FB誘發的兔眼PVR中，細胞注射藥物后，可以有效地減輕視網膜脫離發生率。強力抗氧化劑維生素E對培養的FB和RPE有阻止其增生的作用，而這兩種細胞是參與形成PVR的主要細胞成分，但此作用與其抗氧化作用無關。趙春暉等[13]研究表明雙氯芬酸鈉是非甾體抗炎藥的代表，通過其抗炎活性在PVR的炎癥期可穩定血一房水屏障，降低凝血酵素從血液進入眼內，抑制環氧化酶活性及抑制脂氧化酶活性，阻斷早期PVR的發病過程，且對眼壓無明顯影響。

3展望

增殖性玻璃體視網膜病變是眼科的重要疾病，它具有復雜性及挑戰性。雖然PVR的手術技術已日臻完善，但細胞增生仍是復發的最常見原因。目前可供研究的藥物很多，但多數還處于實驗階段，尚沒有能應用于臨床、療效確定的藥物。新的藥物劑型的出現，如微脂粒、多相脂質體和聚合物等，可成為藥物輔助治療PVR的新途徑。在臨床上能確定高危病例，選擇和評價有效防治藥物及給藥途徑，聯合手術治療，是今后治療PVR的發展方向。

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