淺談藥品生產GMP管理過程中質量風險管理的實施與應用

摘 要：文章闡述了現行法規對質量風險管理的要求，描述如何有效實施風險管理，并描述風險管理在藥品生產及監管過程中的要求，為制藥企業在GMP管理過程中如何實施質量風險管理提供方向。

關鍵詞：質量風險管理；GMP；質量量度；風險評估

近年來，隨著國內國際GMP要求的不斷提高，藥品生產企業的生存競爭越來越激烈，而如何降低管理成本，實施有效的資源整合，推行科學管理，在日益殘酷的競爭中獲得一席之位，質量風險管理作為一種有效的方法和手段，在其中發揮著舉足輕重的作用。文章主要探討了GMP實施過程中風險管理的實施和應用，如何科學應用質量風險管理，消除風險或降低風險至進行簡要分析。

1 質量風險管理的起源與發展

風險管理被引入制藥業，最早源于FDA在2002年發布的《21世紀cGMP——一種基于分析的方法》，在此FDA首次正式提出在制藥行業中運用風險管理方法；隨后在2005年11月19日，人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）發布了Q9：質量風險管理，為質量風險管理在藥物及其制劑的整個生命周期中的運用提出了基本原則和工具；2006年9月，FDA發布了《符合藥品cGMP法規要求的質量體系》指南文件，正式將風險管理的理念引入到藥品生產過程的質量系統中；2008年2月，歐盟將ICH Q9作為EU GMP附錄20“質量風險管理”收錄到GMP中；2010年9月，ISPE基準指南第7卷《基于風險分析的藥品生產》發布；2011年ISPE發布了《基于分析分析的調試和確認》要求驗證活動的廣度和深度是基于風險分析的結果確定的。

同時，中國GMP 2010版也將質量風險管理作為質量管理中的單獨一節進行了要求，在2015年提出的驗證與確認的附錄中也強調了工藝驗證應基于風險評估的結果，GMP由最初對風險評估提出關注階段上升為實施階段。

2 質量風險管理的應用范圍

質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。它的基本宗旨就是“質量源于設計”（Qulity by Design，QbD）的原則。風險控制的目的是消除風險或降低風險至可接受水平。

風險評估是保證穩健的決策及決定工作的優先次序的寶貴工具，但在實際工作中，它并不是使用在所有的情況。風險評估不可以用于以下情況：（1）支持不適當的或未能遵從GMP要求和管理規定的操作或為其尋找合理理由；（2）替代科學或數據；（3）當問題已經很明顯，必須進行糾正時；（4）作為一種延遲做出決定的手段；（5）為某一事先決定的結論尋找合理理由；（6）使變通方法合理化。

3 質量風險管理的實施過程

3.1 明確職責，組織團隊

風險評估是一項系統工程，它從來不是一個人或一個部門能獨立完成的。在風險評估開始前，至少針對現行的風險評估項目，組織合適的人員成立風險評估小組是絕對有必要的。團隊成員應具有與系統、相關控制及客戶期望有關的知識，人員組成應科學合理，必須明確小組成員間職責，保證項目高效運行。

3.2 啟動質量風險管理

當啟動和計劃質量風險管理過程時，必須考慮以下步驟：保證在開展任何工作之前所有必要的風險評估規程、模板和培訓已經到位；保證在評估之前已經具備所有必要的文件；保證在評估之前成立適宜的風險評估小組；管理并規劃所有要求的風險評估會議。

3.3 質量風險評估與控制

風險評估是整個風險管理的重中之重，風險的危害性應該是基于發生的嚴重性、可能性與可檢測性綜合考量得出的。風險評估應包括風險識別、風險分析和風險評價三個步驟。

風險識別是指參考風險問題或風險描述，系統地利用信息來確定可能的危害（危險）因素的過程。這種信息可能包括歷史數據、理論分析、指導性的意見等事宜。風險分析是對所關聯的已經確認的危害因素進行估計，分析和描述風險發生可能性的高低、風險發生的條件。風險評價是評估風險對企業實現目標的影響程度、風險的價值等。

出于風險評估的目的，下列幾個基本問題有助于清楚地確定風險：（1）什么錯誤可能發生；（2）發生錯誤的可能性有多大；（3）如果發生了，會造成什么影響。

在上述確定風險的過程中，可以從自然環境、員工或患者安全、按時完成某一項目或工作、質量或法規符合性、部門或企業聲譽及財務等方面綜合考慮。

而針對上述識別的可能的風險，風險控制就可集中在以下問題：（1）風險是否在可接受水平；（2）怎樣才能降低、控制和消除風險；（3）在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么；（4）作為鑒定的風險結果而被引入的新的風險是否處于受控狀態。

3.4 質量風險回顧

質量風險管理是一個持續的、動態的管理過程，一旦某個風險得以識別、評估，并采取行動，應當持續確認采取的行動是否適當，控制措施是否到位、有效，記錄能否準確反映當前狀態等。同時風險也不是一成不變的，在風險評估完成后，必須對風險進行定期的回顧，適時的調整管理策略，考慮新形勢下是否有新的風險產生，這樣才能保證質量體系有序健康地運行。而風險回顧的頻率必須與風險級別相適應。

4 質量風險管理在藥品生產GMP實施過程中的應用

4.1 質量風險管理在藥品生產過程中的應用

質量風險管理理念貫穿于產品的整個生命周期，而對藥品生產企業而言，除了上述談到的6種不適用的情況，其他各個環節均可以采用質量風險管理。

工藝變更方面，小的變更如人員的變動、包裝設計的變更、包裝形式的變更，大的變更如工藝條件的改變，生產流程的變動，配比/處方的改變等，都可以采用風險管理，對重大變更則必須考慮可能帶來的系統性影響，風險評估必須詳細。

日常的供應商管理也可以采用風險管理的方式，可以從供應商信譽，歷史供貨情況，原料質量情況，是否為關鍵物料，歷史趨勢進行分析，確認該供應商的風險等級，針對風險等級低的供應商可以適當減少檢驗批次或實行免檢，減少工作量，提高工廠運行效率；對風險等級高的供應商進行嚴格管理，加強檢驗，增加現場審計頻率等。供應商的變更則主要考慮供應物料是否為關鍵物料，原料質量的改變是否會對產品質量造成直接影響，注冊/法規的要求等方面的風險。

在中國2010版GMP最新附錄確認與驗證附錄中，還規定必須對運輸過程進行確認。該過程也可以采用質量風險管理，在評估過程中則應考慮整個系統的生命周期費用、重復利用系統、特定環境下的存儲時間、產品存儲運輸中的可再利用系統的確定、產品儲存空間的要求、產品退回的費用、產品是否會在外界環境中暴露、整個系統的實用性情況、季節要求、運輸系統的復雜性、系統中可能發生的故障時間等問題。

4.2 監管過程中的風險管理

藥品生產從來不是一個孤立的過程，它必須和監管緊密相連。生產企業要更好地生存，必須時刻把握監管的風向標。去年FDA公布了質量量度指南草案，是FDA用于評估制藥企業質量體系的優劣的新手段。可以預見的是，在未來幾年，FDA檢察官就會根據本指南，在對中國制藥行業的檢查過程中，要求提供數據以評估被檢查企業的質量體系水平；因此對于意圖開展國際認證的中國制藥企業，這個指南的方向性作用還是很明顯的。

通過該指南，我們可以清楚地發現FDA希望看到工廠在日常生產中持續不斷甚至實時計算質量量度，且量度范圍并不限于指南要求。工廠內部使用的質量量度是證明工藝持續處在受控狀態的工具，也即滿足工藝驗證第三階段“持續工藝確認”（Continued Process Verification）的前提。

綜上所述，企業生產和法規監管都離不開風險管理，當監管機構將風險管理引入監管過程的時候，監管理念的改變說明監管機構對企業生產過程提出了進一步的要求，監管的理念必須指導生產理念，這樣才能更好的達到法規符合性，使企業長久生存。

參考文獻

[1]周立法.淺析藥品生產企業的質量風險管理[J].中國制藥裝備，2010，6.

[2]何國強.制藥工藝驗證實施手冊[Z].2012.

[3]ICH Q9：Quality Risk Management.2005.